Detail hesla - Deficit fosfoenolpyruvátkarboxykinázy

Deficit fosfoenolpyruvátkarboxykinázy



Slovníková definice
Porucha glukoneogeneze. Hladovění vede k hypoglykémii se zhoršením laktátové acidózy.

Plná definice
Klinické projevy

Deficit fosfoenolpyruvátkarboxykinázy (PEPCK) byl poprvé popsán Fiserem et al. Od té doby bylo v literatuře publikováno pouze pět dalších pacientů. To může být vysvětleno, jak je diskutováno níže, pozorováními, která vedla k závěru, že deficit PEPCK může být sekundárním nálezem, který by měl být interpretován s krajní opatrností.

Publikovaní pacienti s deficitem PEPCK se projevují stejně jako pacienti s deficitem PC akutními atakami laktátové acidózy, spojenými s hypoglykémií. Symptomy se objevují v novorozeneckém období nebo o několik měsíců později. Pacienti mají progresivní multisystémové onemocnění s neprospíváním, svalovou slabostí a hypotonií, opožděním vývoje s křečemi, spasticitou, letargií, mikrocefalií, hepatomegalií s hepatocelulární dysfunkcí, renální tubulární acidózou a kardiomyopatií. Klinický obraz také může připomínat Reyeův syndrom.

Rutinní laboratorní vyšetření během akutních atak prokáže laktátovou acidózu a hypoglykémii spojenou s hyperalaninémií a, jak bylo dokumentováno u některých pacientů, bez zvýšení koncentrace ketolátek. Je přítomna porucha funkce jater a hemokoagulace a byla popsána smíšená hypertriacylglycerolémie a hypercholesterolémie. Analýza moči prokáže zvýšené vylučování laktátu, alaninu a generalizovanou hyperaminoacidurii.

Metabolické odchylky

PEPCK je lokalizována na klíčové křižovatce metabolismu sacharidů, aminokyselin a lipidů. To může vysvětlit mnohočetné postižení orgánů způsobené tímto enzymatickým deficitem. PEPCK katalyzuje konverzi oxalacetátu na fosfoenolpyruvát, a hraje tak významnou roli v glukoneogenezi, její deficit vede k poruše přeměny pyruvátu, laktátu, alanin a intermediátů TCA cyklu na glukózu, a proto vyvolává laktátovou acidózu, hyperalaninémii a hypoglykémii.

PEPCK existuje ve dvou samostatných izoformách , mitochondriální a cytosolová , které jsou kódovány dvěma odlišnými geny. Deficit mitochondriální PEPCK postihuje glukoneogenezi z laktátu, takže by měl mít mnohem závažnější důsledky než deficit cytosolové PEPCK, u které se předpokládá, že hraje roli v glukoneogenezi z alaninu.

Genetika

Lidská cDNA, kódující cytosolovou izoformu PEPCK, byla sekvenována a lokalizována na chromozomu 20. V souladu s nálezy diskutovanými níže však nebyly prokázány žádné mutace.

Diagnostické testy

Diagnostika deficitu PEPCK je komplikována existencí oddělených izoforem enzymu, mitochondriální a cytosolové. Optimálně by měla být stanovena aktivita jednotlivých izoforem po frakcionaci mitochondrií a cytosolu. V kultivovaných fibroblastech je většina aktivity PEPCK lokalizována v mitochondriálním kompartmentu a nízká aktivita PEPCK v homogenátu z celých buněk znamená deficit mitochondriální izoformy.

Deficit cytosolové PEPCK je otázkou, neboť syntéza této izoformy je snižována hyperinzulinismem, stavem, který byl také přítomen u pacienta s publikovaným deficitem cytosolové PEPCK. O deficitu mitochondriální PEPCK se vedly diskuze, neboť u sourozence pacienta s deficitem PEPCK, u kterého se rozvinul podobný klinický obraz, byla aktivita PEPCK normální. Další studie ukázaly u tohoto pacienta depleci mitochondriální DNA, způsobenou poruchou DNA replikace. Existenci deficitu PEPCK je nutno ještě prokázat.

Léčba a prognóza

Pacienti s podezřením na deficit PEPCK by měli být během akutních atak hypoglykémie a laktátové acidózy léčeni i.v. glukózou a bikarbonátem. Mělo by být vyloučeno hladovění a před spaním by měl být podáván škrob nebo jiné formy pomalu se uvolňujících sacharidů. Dlouhodobá prognóza pacientů s publikovaným deficitem PEPCK je obvykle špatná, většina pacientů umírá na nezvladatelnou hypoglykémii nebo neurodegenerativní onemocnění.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster