Detail hesla - Deficit fumarázy

Deficit fumarázy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Bylo publikováno přibližně 26 pacientů s deficitem fumarázy. První případ byl publikován v roce 1986. Projevy začaly ve třech měsících věku zvracením a hypotonií, následoval rozvoj mikrocefalie (spojený s dilatací postranních mozkových komor), těžké axiální hypertonie a zastavil se psychomotorický vývoj.

Do publikace Kerrigana bylo popsáno pouze 13 pacientů, u všech se příznaky objevily v kojeneckém věku - těžká encefalopatie a křeče se špatným psychomotorickým vývojem.

Kerrigan publikoval osm pacientů z rozsáhlé kosanguinní rodiny. Všichni pacienti měli hlubokou mentální retardaci a encefalopatii. Šest z osmi pacientů mělo křeče. Křeče byly různého typu a různé závažnosti a někteří pacienti prodělali status epilepticus. Všichni měli relativní makrocefalii (na rozdíl od předchozích případů) a velké mozkové komory. Byly zjištěny dysmorfické rysy jako je prominující čelo, hypertelorismus a vpadlý kořen nosu.

Neuropatologické změny zahrnují agenezi corpus callosum s komunikujícím hydrocefalem a mozkové a mozečkové heterotopie. Jako charakteristické byly hodnoceny polymikrogyrie, otevřené operkulum, kolpocefalie, angulace frontálních rohů, cysty v chorioidálním plexu a malý mozkový kmen.

Metabolické odchylky

Fumaráza katalyzuje reverzibilní přeměnu fumarátu a malátu.

Její deficit, stejně jako jiné poruchy TCA cyklu, způsobuje:

(1) porušení tvorby energie přerušením toku TCA cyklu a

(2) možnou sekundární inhibici enzymů spojenou s hromaděním různého množství metabolitů proximálně od enzymatického deficitu, jako je fumarát, sukcinát, 2-KGA a citrát.

Genetika

Deficit fumarázy je dědičný autozomálně recesivně. Jediný gen, mapovaný na chromozomu 1q42.1, a stejná mRNA kóduje alternativně translantované transkripty pro mitochondriální a cytosolovou izoformu. V nepříbuzných rodinách byla identifikována řada mutací.

Prenatální diagnostika je možná enzymatickým vyšetřením fumarázy a/nebo mutační analýzou v kultivovaných choriových klcích nebo kultivovaných amniocytech. Heterozygotní mutace v genu pro fumarázu jsou spojeny s predispozicí ke kožním a děložním leiomyomům a ke karcinomu ledvin.

Diagnostické testy

Klíčovým nálezem je zvýšené vylučování kyseliny fumarové močí , někdy spojené se zvýšeným vylučováním sukcinátu a 2-KGA. U kojenců s deficitem fumarázy může být zjištěna mírná laktátová acidóza a mírná hyperamonémie, u starších dětí nebývají přítomny. Další diagnostické známky jsou zvýšená koncentrace laktátu v likvoru a variabilní leukopenie a neutropenie.

Aktivita fumarázy může být vyšetřena v mononukleárních leukocytech v krvi, kultivovaných kožních fibroblastech, kosterních svalech nebo játrech, studií tvorby fumarátu z malátu nebo, s menší citlivostí, vazbou reakce s malátdehydrogenázou a stanovením tvorby NADH.

Léčba a prognóza

Neexistuje žádná specifická léčba. Zatímco omezení určitých aminokyselin, které jsou prekurzory fumarátu, může být přínosné, omezení exogenního aspartátu může vést k depleci potenciálního zdroje oxalacetátu. Naopak suplementace aspartátu nebo citrátu může vést k nadprodukci toxických intermediárních metabolitů TCA cyklu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster