Detail hesla - Alkaptonurie

Alkaptonurie



Slovníková definice
Vzácně se vyskytující genetická porucha metabolizmu tyrozinu. Deficit enzymu dioxygenace kyseliny homogentisové vede k její hromadění v krvi a zvýšenému vylučování močí. Oxidace k. homogentisové vede ke vzniku pigmentu alkaptonu, který způsobuje tmavé zabarvení moče a pojivových tkání. Vede k postižení kloubů, srdečních chlopní a ledvin. Terapie je režimová: dieta omezující příjem fenylalaninu, tyrozinu a nitisinon (NTBC, inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvat dioxygenazy).

Plná definice
Klinické projevy

Některé případy alkaptonurie jsou diagnostikovány v kojeneckém věku díky ztmavnutí moči, která je vystavena přístupu vzduchu. Klinické symptomy se však poprvé objevují v dospělosti. Nejnápadnější symptomy se váží k postižení kloubů a pojivových tkání, v pozdějších letech může být zjištěno významné postižení srdce a urolitiáza.

Postižení kloubů se podobá osteoartritidě. Kloubní onemocnění bývá obecně závažnější u mužů než u žen. Prvním symptomem je obvykle omezení pohybu velkého kloubu nebo bolest v dolní polovině zad začínající ve třetí nebo čtvrté dekádě. Postižení páteře je progresivní a může vést ke kyfóze, omezení hybnosti páteře a snížení výšky. Při RTG vyšetření může být zřejmé zúžení intervertebrálních prostor a fúze obratlů. Kromě páteře jsou obvykle postiženy velké, váhu nesoucí klouby, jako jsou kyčle, kolena a kotníky. RTG odchylky se mohou pohybovat od mírného zúžení kloubních štěrbin po destrukci a kalcifikace. Byla také popsána synovitis, odtržení vazů a krvácení do kloubů. Malé klouby rukou a nohou bývají ušetřeny.

Běžné je postižení svalů a šlach , může být hmatné ztluštění Achillových šlach a šlachy a svaly mohou být náchylné k ruptuře při běžném traumatu.

Klinický průběh je charakterizován atakami akutní exacerbace a progresivním postižením kloubů, pro chronickou bolest může být indikována výměna kloubu. Fyzické postižení se věkem zhoršuje a může být velmi závažné do šesté dekády.

Šedavé zbarvení (ochre, okrové při mikroskopickém vyšetření, proto název ochronóza ) sklér a chrupavek boltců se obvykle objevuje po 30 letech věku. Později je zřejmé tmavé zbarvení kůže , zvláště na nose a tvářích a v axilární a pubické oblasti.

Postižení srdce se pravděpodobně nakonec projeví u většiny pacientů, kalcifikace nebo regurgitace aortální nebo mitrální chlopně a kalcifikace věnčitých tepen jsou zřejmé na CT vyšetření nebo echokardiografii u asi 50 % pacientů do šesté dekády.

Byla také publikována vysoká frekvence renálních a prostatických kamenů .

Metabolické odchylky

Alkaptonurie byla prvním onemocněním, které bylo v roce 1902 Garrodem zhodnoceno jako dědičná metabolická porucha. Je způsobena deficitem enzymu homogentisátdioxygenázy, který je exprimován hlavně v játrech a ledvinách.

Hromadí se homogentisát a jeho oxidovaný derivát benzochinonacetát , údajně toxický metabolit a prekurzor tmavého pigmentu, který se ukládá v různých tkáních. Vztah mezi depozity pigmentu a systémovými projevy není známý. Tvrdilo se, že depozita pigmentu mohou působit jako chemické dráždidlo, nebo může svoji roli v patogenezi hrát inhibice některých enzymů v metabolismu pojivové tkáně homogentisátem nebo benzochinonacetátem.

Genetika

Alkaptonurie je autozomálně recesivní porucha.

Gen pro homogetisátoxidázu byl mapován na chromozom 3q2 a bylo identifikováno více než 40 mutací.

Odhadovaná incidence je mezi 1/250 000 a 1/1 000 000 živě narozených.

Diagnostické testy

Alkalinizace moči alkaptonurických pacientů vede k okamžitému tmavohnědému zbarvení moči. Excesivní vylučování homogentisátu vede k pozitivitě testu na redukující látky. Screeningové metody stanovení organických kyselin, založené na plynové chromatografii s hmotnostní spektrometrií (GC-MS), mohou specificky identifikovat a kvantifikovat kyselinu homogentisovou. Homogentisát může být také kvantifikován HPLC a specifickými enzymatickými metodami.

Léčba a prognóza

Při pokusech o léčbu bylo použito mnoho různých přístupů.

Omezení příjmu fenylalaninu a tyrosinu v dietě snižuje vylučování kyseliny homogentisové, ale compliance je velkým problémem, neboť diagnóza je obvykle stanovena u dospělých.

Kyselina askorbová brání vazbě 14C-homogentisové kyseliny na pojivovou tkáň u krys a snižuje vylučování benzochinonacetátu močí.

Také podání léku NTBC snižuje vylučování homogentisátu močí, průvodní hypertyrosinémie vyžaduje dietní opatření k prevenci očních, kožních a neurologických komplikací.

Žádný z těchto typů léčby nebyl předmětem dlouhodobých klinických studií a v současné době nemůže být doporučována žádná léčba jako účinná v prevenci pozdních účinků alkaptonurie.

Dosud nebyla u pacientek s alkaptonurií publikována žádná data o těhotenstvích.


Autor: Redakce

Design and code by webmaster