Detail hesla - Syndrom Cushingův

Syndrom Cushingův



Slovníková definice
Klinický stav vznikající následkem dlouhodobé expozice nadměrným koncentracím cirkulujícího kortizolu v důsledku jeho nadměrné autonomní produkce. Harvey Williams Cushing (4. 4. 1869, Cleveland – 7. 10. 1939, New Haven), americký neurochirurg. Byl průkopníkem v oblasti chirurgie mozku a je považován za nejvýznamnějšího neurochirurga dvacátého století. Podílel se na rozvoji mnoha základních operačních technik v neurochirurgii, snížil počet komplikací po intrakraniálních operacích, používal rentgenové záření k diagnostice a elektrickou stimulaci ke studiu mozku. Studoval na Harvard Medical School. Věnoval se rozvoji svých chirurgických znalostí pod vedením vynikajícího chirurga Williama Stewarta Halsteda v Johns Hopkins Hospital v Baltimore. Jako chirurg byl členem American Expeditionary Forces v průběhu první světové války. Působil jako chirurg v Peter Bent Brigham Hospital v Bostonu, později jako profesor chirurgie na Harvard Medical School a Yale University School of Medicine. Jeho nejvýznamnějším objevem je Cushingova choroba, kterou popsal v publikaci „The Pituitary Body and its Disorders. Clinical States produced by Disorders of the Hypophysis Cerebri.“ Je také nositelem Pulitzerovy ceny za biografii o Siru Williamu Oslerovi.

Plná definice
Epidemiologie

Přesná incidence není známá, je odhadována na 2–4 případy na 1 milion obyvatel za rok.

Symptomatologie

Klinický obraz je velmi variabilní a závisí na stupni poruchy, rychlosti jejího vzniku, spektru produkovaných kortikosteroidů a dalších okolnostech. Obezita je jedním ze základních příznaků, charakteristická je redistribuce tuku s jeho predilekčním ukládáním intraperitoneálně, v mediastinu a ukládání tuku subkutánně v oblasti obličeje (měsícovitý obličej), krku (zejména dorzálně – „buffalo hump“) a v supraklavikulární oblasti. Naopak podkožní tuk, zejména na končetinách, atrofuje a mizí, končetiny jsou tenké, na čemž se podílí i svalové atrofie. Kůže pacientů je tenká, vrásčitá, vyskytují se ekchymózy až rozsáhlejší sufuze i po minimálním traumatu. Bývá přítomno pletorické zbarvení v obličeji, purpurové strie v abdominální oblasti (někdy i na hýždích, stehnech, prsou a v horních částech paže). U žen se vyskytuje hypertrichóza, hirsutismus a akné. Je přítomno zhoršené hojení ran, rané infekce, spontánní výskyt infekci kůže a podkoží, především bakteriálních. Svalová slabost a atrofie obvykle postihuje pletencové svalstvo končetin více než distální oblasti. Dochází k úbytku kostní hmoty (osteopenie, osteoporóza) v důsledku snížení kostní novotvorby a zvýšené osteoresorpce. Časté jsou příznaky psychické (emoční labilita, podrážděnost, neklid, plačtivost, únavnost, porucha kognitivních funkcí, depresivní porucha, nespavost, úzkost, porucha koncentrace). U většiny pacientů s Cushingovým syndromem je přítomna arteriální hypertenze, porucha glukózové tolerance či diabetes mellitus a poruchy lipidového spektra. Tyto poruchy společně jsou podkladem zvýšeného kardiovaskulárního rizika u pacientů s Cushingovým syndromem. U mužů je častým příznakem snížení libida a potence, u žen pak poruchy menstruačního cyklu (oligomenorea, amenorea, anovulace, infertilita). Při základním laboratorním vyšetření se může vyskytovat hypokalémie a metabolická alkalóza, změny lipoproteinového spektra, porucha glukózové tolerance případně diabetes mellitus, v krevním obraze bývá leukocytóza.

Etiopatogeneze

Endogenní Cushingův syndrom dělíme na základě vztahu k sekreci adrenokortikotropního hormomu (ACTH) na ACTH-dependentní a ACTH-independentní.

ACTH-dependentní Cushingův syndrom je podmíněn nadměrnou sekrecí ACTH (75–80 % případů) a dále ho dělíme na centrální (Cushingova choroba, m. Cushing) při nadprodukci ACTH hypofýzou (hypofyzárním adenomem) a ektopický při paraneoplastické autonomní produkci ACTH jinými tumory (nejčastěji malobuněčným bronchogenním karcinomem nebo bronchiálním karcinoidem, méně často ale i karcinoidem thymu, tumory endokrinního pankreatu, karcinoidem pankreatu, feochromocytomem, neuroblastomem, ganglioneuromem, paragangliomem, medulárním karcinomem štítné žlázy, vzácně i karcinomem pankreatu, mesoteliomem, kolorektálním karcinomem, karcinomem žlučníku aj.).

ACTH-independentní Cushingův syndrom (20–25 % případů) je způsoben primárně zvýšenou autonomní produkcí kortizolu, případně dalších nadledvinových steroidů v kůře nadledvin a produkce ACTH ve zdravé hypofýze a CRH v hypotalamu je zpětnovazebně utlumena. Endogenní ACTH-independentní Cushingův syndrom je přibližně v 98 % tvořen tumory nadledvin (adenomy, karcinomy), zbývající 2 % jsou tvořena vzácnou bilaterální adrenální hyperplazií (ACTH-independentní makronodulární adrenální hyperplazií /AIMAH/ nebo primární pigmentovanou nodulární adrenální nemocí /PPNAD/).

Nejčastější formou Cushingova syndromu vůbec je však iatrogenní Cushingův syndrom v důsledku užívání glukokortikoidů, který není předmětem této kapitoly.

Diagnostika

Spočívá v laboratorním průkazu zvýšené autonomní produkce kortizolu. Vyšetření vylučování volného močového kortizolu za 24 hodin slouží ke kvantifikaci denní produkce kortizolu a u Cushingova syndromu obvykle několikanásobně překračuje horní hranici normálních hodnot. Dále vyšetřujeme cirkadiánní variabilitu koncentrací kortizolu v séru (plazmě). U zdravých jedinců klesá kortizolémie v půlnoci pod 150 nmol/l, odběr musí být proveden z předem zavedené i.v. kanyly ve spánku nebo maximálně do 5 minut po probuzení. Třetím základním testem je dexametazonový supresní test s nízkou dávkou dexametazonu. Při nejčastější tzv. zkrácené variantě se hodnotí kortizolémie v 8.00 hodin ráno po předchozím p.o. podání 1 mg dexametazonu ve 23.00 hodin. Koncentrace kortizolu pod 50 nmol/l vylučují Cushingův syndrom. Pracoviště, která mají k dispozici stanovení koncentrací kortizolu ve slinách, používají toto vyšetření zpravidla místo vyšetření volného močového kortizolu (vyšetření se provádí ve 23.00 hod.).

Diferenciální diagnóza

Po průkazu autonomní nadprodukce kortizolu vyšetřujeme dvakrát ráno nalačno plazmatické koncentrace ACTH. Pro ACTH-independentní Cushingův syndrom svědčí suprimované koncentrace ACTH (pod 5 pg/ml). V tomto případě pokračujeme zobrazovacími metodami nadledvin (počítačová tomografie – CT nebo magnetická rezonance – MR).

Pro ACTH-dependentní Cushingův syndrom svědčí normální nebo zvýšené koncentrace ACTH (nad 10 pg/ml). V tomto případě musíme odlišit hypofyzární nadprodukci ACTH od paraneoplastické (ektopické). K tomu používáme dexametazonový supresní test s vysokou dávkou dexametazonu (8 mg), u Cushingovy choroby obvykle dochází k supresi kortizolémie pod 50 % výchozích hodnot, u paraneoplastických forem nikoliv. Tento test nemá ale dostatečnou senzitivitu a specificitu, místo něj můžeme použít desmopressinový test. Pro Cushingovu chorobu svědčí stimulace ACTH o více než 50 % výchozích hodnot po aplikaci desmopressinu (10 μg i.v.) nebo kortikoliberinový test, pro Cushingovu chorobu svědčí stimulace ACTH o více než 35 % výchozích hodnot po aplikaci kortikoliberinu (100 μg i.v.).

Nejpřesnějším vyšetřením k odlišení hypofyzární a paraneoplastické nadprodukce ACTH je katetrizace sinus petrosi inferiores (SPI) se simultánními odběry krve z SPI a z periferní žíly s odběry krve na stanovení koncentrací ACTH, které se provádí bazálně a dále 2,5, 5 a 10 minut po i.v. aplikaci CRH (100 μg i.v.). Poměr koncentrací ACTH z SPI a periferie nad 2 bazálně a nad 3 po stimulaci svědčí pro Cushingovu chorobu, menší poměr pro ektopický Cushingův syndrom. K zobrazení hypofýzy používáme MR. CT používáme pouze při kontraindikaci MR. Při pátrání po ektopickém zdroji nadprodukce ACTH používáme různé metody podle předpokládané lokalizace, obvykle začínáme s CT krku a hrudníku následovaným scintigrafií somatostatinových receptorů (octreoscan).

Širší diferenciální diagnostika zahrnuje odlišení tzv. pseudo-Cushingova syndromu.

Terapie

U hypofyzárních tumorů s nadprodukcí ACTH je indikováno jejich neurochirurgické odstranění. Při neúspěchu neurochirurgického řešení je indikována reoperace nebo častěji ozáření rezidua, většinou stereotakticky (Leksellův gama nůž). Účinek ozáření však nastupuje pomalu, do normalizace hormonální aktivity musíme proto léčit pomocí inhibitorů steroidogeneze. U ektopických forem je indikováno chirurgické odstranění příslušného ACTH produkujícího tumoru. U ACTH-independentního Cushingova syndromu je metodou volby chirurgické odstranění tumoru nadledviny, dnes většinou laparoskopické. Medikamentózní léčbu inhibitory steroidogeneze používáme u všech forem Cushingova syndromu při neúspěchu chirurgické léčby, její kontraindikaci, při čekání na efekt ozáření, nebo jako paliativní léčbu. Používáme nejčastěji ketokonazol, metyrapon, u karcinomů nadledvin o,p – DDD (mitotan). Vzácně, u jinými metodami nezvládnutelného ACTH-dependentního Cushingova syndromu, indikujeme provedení bilaterální adrenalektomie. Komplikací bilaterální adrenalektomie může být Nelsonův syndrom charakterizovaný progresivním zvyšováním koncentrací ACTH a růstem ACTH produkujicího adenomu hypofýzy. Pacienty je proto nutné pravidelně sledovat. Po jakékoliv chirurgické léčbě CS musíme počítat s pooperačním hypokortikalismem v důsledku inhibice zdravých součástí HPA osy a pacienta zajistit jako hypokortikálního.

Průběh

Cushingův syndrom je závažné onemocnění se zvýšenou morbiditou a mortalitou, zejména kardiovaskulární. Prognóza onemocnění závisí na včasnosti diagnózy a léčby, na jejím způsobu a výsledku.

M. Kršek

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz

Autor: Prof. MUDr Michal Kršek CSc.


Literatura:
Aron, D. C., Findling, J. W., Tyrrell, J. B.: Glucocorticoids and adrenal androgens. In: Gardner, D. G., Shoback, D. (eds.): Greenspan’s Basic α Clinical Endocrinology. A Lange Medical Book, Mc Graw Hill, 2007, s. 346–395
Nieman, L. K.: Cushing’s syndrome. In: De Groot, L. J., Jameson, J. L. (eds.): Endocrinology. 4th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001, s. 1691–1715.

Design and code by webmaster