Detail hesla - Glykogenóza typu I

Glykogenóza typu I



Slovníková definice
GSD I, poprvé popsaná von Gierkem, zahrnuje GSD Ia, způsobenou deficitem katalytické podjednotky glukóza-6-fosfatázy (G6Pázy), a GSD Ib z deficitu přenašeče glukóza-6-fosfátu (G6P), lokalizovaného v endoplazmatickém retikulu (ER).

Plná definice

Názory na existenci deficitu přenašeče fosfátu v ER (GSD Ic) a deficitu přenašeče glukózy v ER (GSD Id) jako samostatných jednotek se liší. V tomto textu termín GSD Ib zahrnuje všechny formy GSD I non-a. Mezi nápadné klinické symptomy patří prominující břicho, centrální obezita, kulatá „tvář panenky“, hypotrofické svaly a opoždění růstu. Často se vyskytuje výrazná hypoglykémie a laktátová acidóza, které mohou být vyvolány běžnými událostmi, jako jsou opožděné podání jídla nebo snížený příjem stravy spojený s interkurentním onemocněním. Jaterní funkce jsou normální a nerozvíjí se cirhóza. Ve druhé nebo třetí dekádě může být povrch jater nerovný a jejich konzistence tužší z důvodu rozvoje adenomů. Ledviny jsou mírně zvětšeny. Slezina zůstává u GSD Ia normální, ale je zvětšená u většiny pacientů s GSD Ib. Pacienti mívají modřiny, což je způsobeno poruchou funkcí destiček a zvláště krvácení z nosu může být velmi obtěžující. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolémií bývají kožní xantomy a pacienti s hyperurikémií mívají dnavou artritidu. Pacienti mohou také trpět atakami řidších stolic až průjmů. Zhruba jeden z pěti pacientů s GSD I má typu Ib. U většiny pacientů s GSD Ib se rozvine neutropenie před dosažením jednoho roku věku, u některých v pozdějším věku, jen málo pacientů neutropenii nemá. Pacienti s neutropenií mají dysfunkci neutrofilů včetně poruchy motility a migrace, porušen je metabolický „burst“, pacienti trpí častými a závažnými infekcemi, které mohou postihnout horní i dolní cesty dýchací, kůži, močové cesty nebo vést k hlubokým abscesům. Více než 75 % pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (inflammatory bowel disease) včetně periorálních a perianálních infekcí a protrahovaných průjmů.

Metabolické odchylky

G6Páza je unikátní mezi enzymy jaterního metabolismu glykogenu, neboť její katalytické místo je uvnitř endoplazmatického retikula (ER). To znamená, že její substrát, G6P, musí projít přes ER membránu a vyžaduje přenašeč. Stále se ještě vede diskuze o různých navrhovaných modelech G6Pázy, o existenci dalších přenašečů pro její produkty, fosfát a glukózu, a o existenci GSD Ic (zvažovaný deficit přenašeče fosfátu/pyrofosfátu v ER) a GSD Id (zvažovaný deficit přenašeče glukózy v ER). Bylo zjištěno, že pacienti diagnostikovaní enzymatickými studiemi jako GSD Ic mají stejné mutace v genu pro přenašeč G6P jako pacienti s GSD Ib. Popis pacienta s GSD Id se již neuvádí a nebyl popsán žádný další pacient s GSD Ic.

Hypoglykémie se objevuje během hladovění, jakmile jsou spotřebovány exogenní zdroje glukózy, neboť je blokován poslední krok v glykogenolýze i glukoneogenezi. Přesto je zřejmé, že pacienti s GSD I jsou schopni tvořit určité množství endogenní jaterní glukózy, ale tento mechanismus je stále nejasný. Reziduální aktivita G6Pázy nebo aktivita nespecifických fosfatáz může vést k přeměně G6P na glukózu; glykogen může být degradován na glukózu amylo-1,6-glukosidázou nebo autofagicky v kombinaci s aktivitou lysosomální kyselé maltázy.

Hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku G6P, který nemůže být hydrolyzován na glukózu a je dále metabolizován glykolýzou, jejímiž produkty jsou nakonec laktát a pyruvát. Tento proces je stimulován hormonálně, jakmile selhává exogenní příjem glukózy. Substráty, jako je galaktóza, fruktóza a glycerol, vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G6Pázu. V důsledku toho vede podání sacharózy a laktózy k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi.

Sérum neléčených pacientů má mléčný vzhled, jehož příčinou je hyperlipidémie , především se zvýšenou koncentrací triacylglycerolů, koncentrace cholesterolu a fosfolipidů je méně zvýšená. Hyperlipidémie odpovídá na intenzivní dietní léčbu pouze částečně. Důsledkem zvýšené koncentrace triacylglycerolů a cholesterolu je zvýšený počet VLDL a LDL partikulí, zatímco počet HDL partikulí je snížen. Také velikost VLDL partikulí je zvýšena v závislosti na hromadění triacylglycerolů. Hyperlipidémie je výsledkem jak zvýšené syntézy z nadbytku acetyl-koenzymu A (CoA) cestou malonyl-CoA, tak snížení clearence sérových lipidů. Zvýšení hladin jaterního G6P může být také způsobeno aktivací transkripce lipogenních genů. Snížená plazmatická clearence je výsledkem porušeného vychytávání a porušené lipolýzy cirkulujících lipoproteinů. Snížená produkce ketolátek během hladovění je důsledkem zvýšených hladin malonyl-CoA, který inhibuje mitochondriální b -oxidaci.

Hyperurikémie je důsledkem jak zvýšené produkce, tak snížené renální clearence. Zvýšená produkce je způsobena zvýšenou degradací adeninových nukleotidů na kyselinu močovou, která je spojena se snížením intrahepatální koncentrace fosfátů a deplecí ATP. Snížená renální clearence je způsobena kompetitivní inhibicí exkrece kyseliny močové laktátem.

Genetika

GSD Ia i GSD Ib jsou autozomálně recesivní poruchy. V roce 1993 byl identifikován gen kódující G6Pázu ( G6PC ) na chromozomu 17q21. Dosud bylo popsáno více než 75 různých mutací. Následně byl identifikován gen kódující přenašeč pro G6P (G6PT) na chromozomu 11q23. Bylo popsáno více než 65 různých mutací. Pacienti dříve diagnostikovaní enzymatickými studiemi jako GSD Ib, Ic a zvažovaný Id sdílejí stejné mutace v genu G6PT. Nedávno byl popsán pacient s GSD Ic bez mutace v genu G6PT, takže se předpokládá existence odlišného GSD Ic lokusu.

Diagnostika

GSD Ia je charakterizována deficitem aktivity G6Pázy v intaktních i porušených jaterních mikrosomech, zatímco deficit G6Pázy v intaktních mikrosomech a (sub)normální aktivita G6Pázy v porušených mikrosomech znamená deficit přenašeče pro G6P. Enzymatické studie v jaterní tkáni získané biopsií však nyní nejsou obvykle potřebné, neboť diagnostika může být založena na klinických a biochemických nálezech v kombinaci s vyšetřením DNA z leukocytů. Má-li pacient neutropenii, opakované infekce a/nebo nespecifický střevní zánět (inflammatory bowel disease, IBD), může být nejdříve provedena analýza v genu G6PT, i když u mladých pacientů s GSD Ib tyto nálezy nemusí být vždy přítomny. Není-li nalezena žádná mutace v genu G6PC ani G6PT, měl by být proveden glukózový toleranční test. Výrazný pokles koncentrace laktátu v krvi ze zvýšené hladiny v čase 0 znamená poruchu glukoneogeneze včetně GSD I, zatímco vzestup koncentrace laktátu vede k podezření na jinou jaterní GSD. Přetrvává-li podezření na GSD I, mělo by být provedeno enzymatické vyšetření v čerstvé jaterní tkáni.

Identifikace mutací v genu G6PC nebo G6PT u případů s GSD I umožňuje prenatální DNA diagnostiku ve vzorcích choriových klků. Vyšetření heterozygotie u partnerů osob se známou mutací je vhodné, neboť je pozorován vysoký záchyt mutací v genu G6PC i G6PT.

Léčba

Dietní léčba

Cílem léčby je jednak zabránit hypoglykémii a jednak zmírnit sekundární metabolické odchylky.

Léčba původně spočívala v podávání častých jídel obohacených sacharidy ve dne i v noci.

V roce 1974 byla zavedena léčba s kontinuálním nočním krmením nasogastrickou sondou , umožňující noční spánek jak pacientům, tak rodičům. Tato léčba může být používána již u malých kojenců. Je vhodná jak směs roztoku glukózy a glukózových polymerů, tak mléčný preparát (u GSD I bez nebo jen s malým množstvím sacharózy a laktózy), obohacený maltodextrinem. Neexistují studie, které by porovnaly tyto dvě metody. Noční krmení by mělo začít asi 1 hodinu po posledním jídle. Jinak by měl být podán malý bolus perorálně nebo sondou. Jídlo by mělo být podáno 15 minut po ukončení nočního krmení. Tato strava může být podávána nasogastrickou sondou nebo gastrostomií. Gastrostomie je kontraindikována u pacientů s GSD Ib, u nichž je riziko střevních zánětů a lokálních infekcí. Je vhodné používat pumpu, která přesně kontroluje průtok a oznámí poruchu systému. Rodiče potřebují důkladné poučení s podrobným vysvětlením technických a medicínských detailů a měli by systému důvěřovat.

V roce 1984 byla zavedena léčba s podáváním nevařeného obilného nebo kukuřičného škrobu , z něhož se glukóza uvolňuje pomaleji než z vařeného škrobu. Během dne tato léčba prodlužuje období mezi dvěma jídly, a tak zlepšuje metabolickou kompenzaci. V noci může být používána jako alternativa ke kontinuálnímu krmení nasogastrickou sondou. U dětí mladších jednoho roku není aktivita pankreatické amylázy teoreticky dostatečně zralá, takže by tato léčba u takových pacientů neměla být zahajována. Přesto může být i u těchto malých dětí efektivní a přínosná. Počáteční dávka 0,25 g/kg hmotnosti by měla být jen pomalu zvyšována, aby se předešlo nežádoucím vedlejším účinkům, jako je distenze střeva, flatulence a průjmy, ale tyto nežádoucí účinky jsou obvykle pouze přechodné. Opatrnost je nutná u pacientů s GSD Ib, neboť podávání nevařeného škrobu může zhoršovat postižení střeva. Škrob může být smíchán s vodou v poměru 1 díl škrobu/2 díly vody. Je-li škrob podáván přes noc, neměla by být přidávána žádná glukóza, aby bylo vyloučeno uvolňování inzulinu, a měl by být proveden toleranční test se škrobem ke zjištění možné délky hladovění. Bylo zjištěno, že obě metody mohou zajistit normoglykémii se stejnými příznivými (krátkodobými) výsledky. Škrob je také používán ve dne k prodloužení období hladovění.

Potřeba glukózy klesá s věkem a vypočítává se z teoretické rychlosti produkce glukózy, která se pohybuje mezi 8–9 mg/kg/min. u novorozenců a 2–3 mg/kg/min. u dospělých. Mělo by být podáváno pouze potřebné množství glukózy, neboť větší množství exogenní glukózy může způsobit nežádoucí kolísání glykémie, kdy jsou pacienti citlivější na vznik hypoglykémie a zvýšení periferního střádání tuků.

Během infekcí musí být zajištěn častý přísun exogenní glukózy, i když to může být při anorexii, zvracení nebo průjmu obtížné. Navíc je při horečce zvýšen metabolismus glukózy. Často je potřebné nahradit jídla nápoji s polymery glukózy. Může být nezbytné i krmení nasogastrickou sondou 24 hodin denně. Není-li tolerováno, je indikována hospitalizace a intravenózní léčba.

Neexistuje shoda, v jakém rozsahu by měla být omezována tvorba laktátu z galaktózy a fruktózy. Laktát může sloužit jako alternativní zdroj energie pro mozek, který chrání pacienty před mozkovými symptomy při snížených hladinách glukózy]. Navíc mléčné výrobky, ovoce a zelenina jsou důležitými zdroji vitaminů a minerálů. Na druhou stranu přísné udržování normolaktacidémie kompletním vyloučením laktózy a fruktózy ve stravě může vést k příznivému stavu].

Dietní plán by měl být vytvořen pečlivě a měl by zajistit dostatek základních živin, jak je doporučováno WHO. Není-li tomu tak, měla by být zahájena suplementace. Zvláštní pozornost by měla být zaměřena na vápník (omezený příjem mléka) a vitamin D. Zvýšený metabolismus sacharidů vyžaduje navíc adekvátní dávku vitaminu B1.

Před plánovaným chirurgickým výkonem by měla být upravena krvácivost (agregace krevních destiček) kontinuálním krmením nasogastrickou sondou po dobu několika dnů nebo intravenózní infuzí glukózy během 24–48 hodin. Zásadní je pečlivé perioperační monitorování koncentrace glukózy a laktátu v krvi.

Farmakologická léčba

Do nedávné doby byl doporučován ke snížení hyperlaktacidémie Na bikarbonát . Bikarbonát také způsobuje alkalinizaci moči, a tím snižuje riziko urolitiázy a nefrokalcinózy. Bylo ale zjištěno progresivní zhoršování hypocitráturie, takže alkalinizace citrátem by mohla být ještě přínosnější pro prevenci nebo zlepšení urolitiázy a nefrokalcinózy.

Kyselina močová je silný „zametač“ radikálů a může být ochranným faktorem proti rozvoji aterosklerózy. Je proto doporučováno udržovat koncentraci kyseliny močové v séru při horní hranici normálního rozmezí. Je-li vyšší, měla by být zahájena léčba inhibitorem xantinoxidázy (alopurinolem) k prevenci dny a urátové nefropatie.

Je-li přítomna trvalá mikroalbuminurie, měla by být zahájena léčba inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) s prodlouženým účinkem k prevenci nebo zmírnění dalšího poškození renálních funkcí. Pokud krevní tlak převyšuje 95. percentil vzhledem k věku, měly by být podávány další léky snižující krevní tlak.

Léky snižující hladinu triacylglycerolů (kyselina nikotinová, fibráty) ke snížení rizika cholelitiázy a pankreatitidy jsou indikovány pouze tehdy, přetrvává-li závažná hypertriacylglycerolémie.

Léky snižující hladinu cholesterolu nejsou indikovány u mladších pacientů. U dospělých pacientů však může progresivní renální insuficience zhoršit hyperlipidémii a aterogenicitu a v těchto případech mohou být indikovány statiny , i když v současné době není prokázána jejich účinnost. Rybí tuk není indikován, neboť jeho vliv na snížení hladin triacylglycerolů a cholesterolu v séru není dlouhodobý a může dokonce vést ke zvýšení oxidace lipoproteinů a tím ke zvýšení aterogenicity.

Není žádný důvod pro léčbu růstovým hormonem , neboť i když může urychlit růst, nezlepšuje konečnou výšku. Podobně není indikován estrogen a testosteron k urychlení nástupu puberty, neboť nezlepšuje konečnou výšku. Etinylestradiol by měl být vyloučen pro svou souvislost s jaterními adenomy a inkompatibilitu s hyperlipidémií. Perorální antikoncepce je možná s vysokými dávkami progestagenu od 5. do 25. dne cyklu nebo s denním podáváním nízkých dávek progestagenu.

U pacientů s GSD Ib s neutropenií nebyly studovány výhody profylaxe perorálními antibiotiky. Přesto profylaxe s cotrimoxazolem může být účinná u symptomatických pacientů nebo u pacientů s počtem neutrofilů
< 500x106/l.

I když jsou pacienti s GSD Ib a neutropenií léčeni faktorem stimulujícím tvorbu granulocytů (granulocyte colony-stimulating factor, GCSF) od roku 1989 a převažuje mínění, že se snížila závažnost infekcí a došlo k regresi zánětlivého střevního onemocnění, nebylo prokázáno nepochybné zlepšení klinického stavu. Je doporučováno omezit podávání GCSF na jednu nebo více z následujících indikací:

(1) počet neutrofilů trvale pod 200x106/l;

(2) život ohrožující infekce vyžadující intravenózní antibiotika;

(3) závažná forma nespecifického střevního zánětu, prokázaná kolonoskopií nebo biopsií;

(4) závažné průjmové onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo významně zasahující do běžného života.

Pacienti obecně odpovídají na malé dávky (počáteční dávka 2,5 m g/kg každý druhý den). Data o bezpečnosti a účinnosti dlouhodobého podávání GCSF jsou omezená. Nejzávažnější častou komplikací je splenomegalie včetně hypersplenismu. Vzhledem ke zprávám o akutní myeloidní leukémii a karcinomu ledvin, které se objevily během dlouhodobého podávání GCSF, je nezbytné pečlivé sledování. Je vhodné cytogenetické vyšetření kostní dřeně před léčbou a 1x ročně během léčby GCSF, spolu se sonografickým vyšetřením břicha 2x ročně.

Sledování, komplikace, prognóza, těhotenství

Biochemické cíle jsou shrnuty v Tabulce 6.2 a jsou založeny na zjištění, při jaké biochemické odchylce vzniká další zdravotní riziko. Měli bychom se pokusit dosáhnout těchto cílů na co nejdelší dobu, ale bez snížení kvality života.

Jednotlivé měření hladiny glukózy při klinickém sledování není vhodné, přednost se dává opakovanému měření glukózy doma před jídlem a v noci během 48–72 hodin. Vylučování laktátu močí by mělo být hodnoceno ve vzorcích odebraných doma a odeslaných v zamraženém stavu. Koncentrace kyseliny močové, cholesterolu a triacylglycerolů v séru a krevních plynů v žilní krvi by měly být hodnoceny během každé ambulantní návštěvy. Dobrým markrem pro stupeň případně asymptomatického nespecifického střevního zánětu u GSD Ib je vyšetření a 1-antitrypsinu ve stolici.

Intenzivní dietní léčba se zlepšením metabolické a endokrinní kompenzace vedly ke snížení morbidity a mortality a zlepšení kvality života. Dlouhodobé mozkové funkce jsou normální, pokud se zabrání hypoglykemickému poškození.

Většina pacientů je schopna vést téměř normální život. S věkem se však mohou u pacientů rozvinout komplikace v různých orgánových systémech.

Jsou ohroženy proximální a distální renální tubulární funkce a rovněž glomerulární funkce. Postižení proximálních renálních tubulárních funkcí je pozorováno u pacientů se špatnou metabolickou kompenzací a tyto funkce se zlepšují po zahájení intenzivní dietní léčby. Naopak postižení distálních renálních tubulárních funkcí se může objevit i u pacientů s optimální metabolickou kompenzací a může vést k hyperkalciurii a hypocitráturii. Je doporučováno pravidelné sonografické vyšetření ledvin. Progresivní renální glomerulární postižení začíná jako asymptomatické období s hyperfiltrací v prvních letech života. Mikroalbuminurie se může rozvinout na konci první nebo ve druhé dekádě života a je časným projevem progresivního renálního onemocnění. Později se může objevit proteinurie a hypertenze s postižením renálních funkcí, které vedou ke konečnému stadiu renálního onemocnění ve 3. až 5.dekádě života.

Přirozený průběh postižení ledvin u GSD I a nefropatie u inzulindependentního diabetu mellitu mají podobné rysy. Patogeneze však dosud není jasná. Stejně jako u diabetické nefropatie by měla být zahájena léčba inhibitory ACE, přetrvává-li mikroalbuminurie déle než 3 měsíce, současně s mírným omezením bílkovin a sodíku v dietě. Hemodialýza, kontinuální peritoneální dialýza a transplantace ledvin jsou léčebné možnosti pro terminální fázi renálního onemocnění u GSD I.

Jeden nebo více adenomů se může objevit ve 2. a 3. dekádě, ale zůstávají beze změn po mnoho let intenzivní dietní léčby, u některých pacientů bylo při optimální metabolické kompenzaci pozorováno zmenšení velikosti a/nebo počtu adenomů. Jaterní adenomy mohou způsobovat mechanické obtíže a akutní krvácení, kromě toho se mohou transformovat v karcinomy. Pravidelně by mělo být prováděno sonografické vyšetření pro vyhledávání adenomů a posuzování jejich velikosti a počtu. Zvětšení uzlů nebo nález nezřetelných okrajů adenomu vyžaduje další vyšetření jako je CT nebo MRI. Také sérový a -fetoprotein a karcinoembryonální antigen mohou být použity jako screening maligní transformace. Přesto ani CT ani MR nemají velkou prediktivní hodnotu pro maligní transformaci a byly také popsány falešně negativní hodnoty obou tumormarkerů. Léčba jaterních adenomů je konzervativní nebo chirurgická. U velkých adenomů je možností volby enukleace nebo parciální resekce jater. Při mnohočetném výskytu adenomů nebo při podezření na maligní transformaci je léčbou volby transplantace jater za podmínky, že nejsou přítomny metastázy. Transplantace jater koriguje také homeostázu glukózy, ale u GSD Ib neupravuje neutropenii a dysfunkci neutrofilů, ani nezabrání rozvoji chronického selhání ledvin. Imunosuprese může zhoršit renální funkce.

Osteopenie je zřejmě důsledkem jak snížené tvorby kostní matrix, tak snížené mineralizace. Omezené maximum vytvořené kostní hmoty zvyšuje riziko zlomenin v pozdějším věku. Pro normální tvorbu kostí je důležité odstranit sekundární metabolické a endokrinní poruchy, zvláště laktátovou acidózu.

Anémie je pozorována v každém věku, ale zvláště u dospívajících a dospělých pacientů. Anémie může být refrakterní na podání železa, příčinou může být nedostatečná tvorba erytrocytů, jaterní adenomy nebo hepcidin, peptidový hormon, který kontroluje uvolňování železa ze střevních buněk a makrofágů.

Polycystická ovaria byla pozorována u dospívajících a dospělých pacientek. Jejich patofyziologie není vyřešena a jejich vliv na reprodukční funkce je nejasný. Polycystická ovaria mohou způsobovat akutní bolesti břicha jako důsledek cévních poruch. Měla by být odlišena od pankreatitidy a krvácení do jaterních adenomů.

I přes závažnou hyperlipidémii není kardiovaskulární morbidita a mortalita častá a je-li přítomna, může souviset se sekundárními metabolickými změnami způsobenými progresivním postižením ledvin. Ochrana normální endoteliální funkce může být důsledkem snížené agregace krevních destiček, zvýšených hladin apolipoproteinu E , snížené citlivosti LDL vůči oxidaci – pravděpodobně v souvislosti se změněným profilem mastných kyselin v lipoproteinech u GSD Ia – a zvýšené plazmatické antioxidační ochrany chránící před peroxidací lipidů.

Cévní komplikací, která může způsobovat vyšší morbiditu a mortalitu u starších pacientů, je plicní hypertenze s následným progresivním srdečním selháním. Může se objevit ve druhé dekádě nebo později. Není dostupná žádná specifická léčba. Po první dekádě je doporučováno monitorování EKG a echokardiografie.

U starších pacientů je relativně často pozorována deprese vyžadující léčbu. Celoživotní intenzivní dietní léčba 24 hodin denně, spolu s léčbou závažných zdravotních problémů, je velkou zátěží pro pacienty i jejich rodiče.

Byla popsána úspěšná těhotenství. Je nezbytné důkladné sledování a znovuzavedení intenzivní dietní léčby.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster