Detail hesla - Deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy

Deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy



Slovníková definice
Dědičná porucha metabolismu fruktózy projevující se hypoglykémií a laktátovou acidózou (v novorozeneckém věku, později při hladovění nebo je indukována fruktózou). Může být život ohrožující.

Plná definice
Klinické projevy

Asi u poloviny všech případů se deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy (deficit FBP) projeví v prvních čtyřech dnech života výraznou hyperventilací, způsobenou těžkou laktátovou acidózou a významnou hypoglykémií. Později se mohou objevit ataky dráždivosti, somnolence nebo kóma, apnoické pauzy, dyspnoe a tachykardie, svalová hypotonie a mírná hepatomegalie. Jak bylo uvedeno u prvního popsaného pacienta 20], tyto epizody jsou vyvolány febrilními atakami, spojenými s odmítáním stravy a se zvracením. Ataky mohou také následovat po požití velkého množství fruktózy ( ~ 1 g/kg tělesné váhy jednorázově), zvláště po období hladovění. Deficit FBP může být život ohrožující a stejně jako u HFI podání fruktózy i.v. je kontraindikováno a může vést k smrti. Mezi atakami se pacientovi daří obvykle dobře, i když může mít mírnou intermitentní nebo chronickou acidózu. Frekvence atak klesá s věkem a většina z těch, kteří přežijí, mají normální somatický a psychomotorický vývoj.

Většina postižených dětí prožije řadu akutních atak, než je stanovena diagnóza. Jakmile je diagnóza potvrzena a je zahájena léčba, je průběh příznivý.

Na rozdíl od HFI nevede chronické podávání fruktózy ke gastrointestinálním symptomům - proto není averze vůči sladkým jídlům - nebo k neprospívání a pouze výjimečně je porušena funkce jater.

Vyšetření plazmy během akutních atak prokáže hromadění laktátu (až 15 - 25 mmol/l) se snížením pH a zvýšený poměr laktát/pyruvát (až 30), hyperalaninémii a glukagon-rezistentní hypoglykémii. Může být zjištěna hyperketonémie, ale ketóza byla u řady pacientů popsána jako mírná nebo zcela chybí. Mohou být také zjištěny zvýšené hladiny volných mastných kyselin a kyseliny močové. Analýza moči odhalí zvýšené vylučování laktátu, alaninu, glycerolu a ve většině případů i ketolátek a glycerol-3-fosfátu.

Metabolické odchylky

Deficit FBP, klíčového enzymu glukoneogeneze, postihuje tvorbu glukózy ze všech glukoneogenických prekurzorů, včetně fruktózy ze stravy. Proto je udržení normoglykémie u pacientů s poruchou závislé výlučně na příjmu glukózy (a galaktózy) a degradaci jaterního glykogenu. Hypoglykémie se zřejmě také objeví, jsou-li omezené (jako u novorozenců) nebo spotřebované (při hladovění) zásoby glykogenu. Porucha kromě toho vyvolává hromadění glukoneogenních substrátů laktátu/pyruvátu, glycerolu a alaninu. Poměr laktát/pyruvát je obvykle zvýšený díky sekundární poruše přeměny 1,3-bifosfoglycerátu na glyceraldehyd-3-fosfát, vedoucí k hromadění redukovaného nikotinamidadenindinukleotidu, dalšího substrátu glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázy. Pozornost byla věnována faktu, že hyperketonémie a ketonurie, které obvykle provázejí hypoglykémii, může u některých pacientů s deficitem FBP chybět. To může být vysvětleno hromaděním pyruvátu, které vede ke zvýšení koncentrace oxalacetátu, a tak k odklonu acetyl-koenzymu A (CoA) mimo tvorbu ketolátek, směrem k syntéze citrátu. Důsledkem je zvýšení syntézy malonyl-CoA v cytosolu. Zvýšení koncentrace malonyl-CoA brání inhibicí karnitinpalmitoyltransferázy I vstupu acyl-CoA dlouhých mastných kyselin do mitochondrie, a tím dále snižuje ketogenezi. Také podporuje hromadění mastných kyselin v játrech a plazmě, jak bylo prokázáno u některých pacientů.

Děti s deficitem FBP obecně tolerují sladká jídla až do dávky 2 g fruktózy/kg tělesné váhy/den, jsou-li podávána pravidelně během dne, a na rozdíl od jedinců s HFI na takové dietě prospívají. Přesto zátěžový test s fruktózou vyvolává hypoglykémii jako u HFI. To je způsobeno inhibičním vlivem F-1-P, rychle vznikajícího, ale pomalu metabolizovaného jaterní glykogenfosforylázou a. Tyto vysoké dávky fruktózy, nutné k vyvolání hypoglykémie, se vysvětlují faktem, že na rozdíl od poruchy aldolázy B deficit FBP umožňuje přeměnu F-1-P na laktát. 31P-MRS jater po i.v. podání fruktózy (200 mg/kg tělesné váhy) potvrdila pomalejší pokles fruktózou indukovaného hromadění F-1-P a opožděnou regeneraci deplece anorganického fosfátu a ATP (což jsou projevy toxicity fruktózy) u pacientů s deficitem FBP ve srovnání se zdravými kontrolami.

Genetika

Deficit FBP je autozomálně recesivní porucha. Jeho frekvence je asi mnohem nižší než FHI; první odhad 1 na 350 000 byl nedávno publikován pro Nizozemí. Kromě evropských a severoamerických pacientů bylo mnoho případů diagnostikováno v Japonsku. Vysoký podíl tureckých pacientů v naší vlastní skupině může být pouze důsledkem vysokého stupně parentální kosanguinity.

Existuje důkaz pro existenci více než jednoho izoenzymu FBP u lidí. Svalová izoforma má odlišné kinetické charakteristiky než jaterní izoforma a není postižena u pacientů s deficitem FBP. Byl dosud klonován a charakterizován pouze gen pro jaterní izoformu ( FBP1 ). Byl lokalizován na chromozomu 9q22.2 - q22.3. Mutace v genu FBP1 byly poprvé publikovány v roce 1995 a dosud bylo publikováno 22 různých mutací. Jsou mezi nimi jednoduché nukleotidové záměny, malé delece a inzerce a jedna velká delece. Mohou být postiženy všechny oblasti genu, výjimkou je mutace c.961insG, která byla publikována jako zodpovědná za 46 % mutovaných alel v Japonsku. Žádná jednoduchá mutace není zvlášť častá.

Existuje řada pacientů s deficitem FBP, u nichž nebyla zjištěna žádná mutace postihující kódující oblast FBP1. Proto se předpokládá, že tito pacienti mají mutace v promotorové oblasti FBP1, nebo hypoteticky v genu pro bifunkční enzym, který kontroluje koncentraci fruktóza-2,6-bifosfátu, hlavního fyziologického regulátoru FBP.

Diagnostika

Kdykoliv je to možné, měla by být diagnóza deficitu FBP provedena molekulární analýzou DNA z periferních leukocytů. Není-li i přes vysoce suspektní klinické a laboratorní nálezy žádná mutace nalezena, mělo by být provedeno stanovení enzymatické aktivity v jaterní biopsii . U symptomatických případů může reziduální aktivita kolísat od 0 do 30 % normální aktivity, což ukazuje na genetickou heterogenitu poruchy. Obligátní heterozygoti mají poloviční aktivitu. O diagnostiku je možné se pokusit také v leukocytech, ale je nutno mít na paměti, že deficit aktivity je diagnostický, ale normální aktivita nevylučuje deficit FBP v játrech. Kultivované fibroblasty, amniocyty a choriové klky neexprimují aktivitu FBP.

Zátěžový test s fruktózou (nebo s glycerolem nebo s alaninem) nebo test s hladověním by neměly být součástí úvodního vyšetření, neboť poskytují pouze předběžnou diagnózu. Tyto funkční testy však mohou být užitečné a mohou ukázat na poruchu v regulaci substrátového cyklu fruktóza-6 fosfát - fruktóza-1,6-bifosfát, jsou-li mutační analýza a enzymatická aktivita normální i přes výrazné klinické a biochemické podezření na deficit FBP.

Diferenciální diagnostika

Musejí být zvažovány i další poruchy glukoneogeneze:

(a) deficit pyruvátdehydrogenázy, charakterizovaný nízkým poměrem laktát/pyruvát a zhoršením laktátové acidózy infuzí glukózy;

(b) deficit pyruvátkarboxylázy;

(c) deficit fosfoenolpyruvátkarboxykinázy;

(d) poruchy respiračního řetězce;

(e) glykogenózy typu Ia a Ib, charakterizované hepatomegalií a nefromegalií, hyperlipidémií a hyperurikémií.

Léčba a prognóza

Kdykoliv je podezření na deficit FBP, mělo by být podáno přiměřené množství glukózy i.v. nebo per os. Akutní , život ohrožující ataky by měly být léčeny i.v. bolusem 20% glukózy, s následnou kontinuální infuzí glukózy s vysokou rychlostí (10 - 20 mg/kg/min u novorozenců) a bikarbonátu pro kontrolu hypoglykémie a acidózy.

Udržovací léčba by měla být zaměřena na vyloučení hladovění, zvláště během febrilních atak. To zahrnuje pravidelné krmení, používání pomalu se vstřebávajících sacharidů (jako je nevařený škrob) a krmení nasogastrickou sondou, je-li to nutné. U malých dětí je také doporučováno omezení fruktózy, sacharózy a sorbitolu a omezení tuku ve stravě na 20 - 25 % a bílkoviny na 10 % potřebné energie. V nepřítomnosti spouštěcích faktorů vedoucích k metabolické dekompenzaci jsou jedinci s deficitem FBP zdraví a není nutná žádná suplementace sacharidů.

Jakmile byl deficit FBP diagnostikován a byla zavedena příslušná opatření, je jeho průběh obvykle benigní. Růst a psychomotorický a intelektuální vývoj nejsou postiženy a tolerance hladovění se zlepšuje s věkem až k bodu, kdy v pozdějším věku porucha nepředstavuje problém. To by mohlo být vysvětleno zvyšující se kapacitou střádání glykogenu v játrech, které vede k menší závislosti zajištění hladiny glukózy v krvi na glukoneogenezi. Řada pacientů je obézních, protože jejich znepokojení rodiče je překrmují a pacienti později pokračují v těchto stravovacích zvycích. Za pečlivě sledovaných podmínek však může hypokalorická dieta u obézních pacientů vést k významnému úbytku na váze bez laktátové acidózy a hypoglykémie Steinmann, osobní pozorování].


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster