Detail hesla - Organické acidurie - leucinóza, izovalerová acidurie, propionová acidurie, metylmalonová acidurie

Organické acidurie - leucinóza, izovalerová acidurie, propionová acidurie, metylmalonová acidurie



Slovníková definice
není k dispozici

Příbuzná hesla: Acidurie organické

Plná definice
Klinické projevy

Děti s leucinózou (chorobou javorového sirupu, maple syrup urine disease, MSUD), izovalerovou acidurií (IVA), propionovou acidurií (PA) nebo metylmalonovou acidurií (MMA) mají mnoho společných klinických i biochemických symptomů.

Jsou tři hlavní klinické projevy:

· Těžká novorozenecká forma s metabolickým rozvratem

· Akutní intermitentní forma s pozdním začátkem

· Chronická progresivní forma, projevující se jako hypotonie, neprospívání a opoždění vývoje

Kromě toho prospektivní data, získaná novorozeneckými screeningovými programy, hlavně s použitím tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS), a systematický screening sourozenců jedinců s abnormálním výsledkem novorozeneckého screeningu, ukázaly relativně vysokou frekvenci asymptomatických forem.

Těžká novorozenecká forma

Společné projevy

Mezi společné projevy této formy patří toxická encefalopatie, buď s ketózou nebo s ketoacidózou.

Zvláště nápadným klinickým projevem je, že u donošeného dítěte, po normálním těhotenství a porodu a po úvodním bezpříznakovém období , dojde bez zřejmé příčiny k náhlému zhoršení stavu, které neodpovídá na symptomatickou léčbu. Interval mezi narozením a klinickými symptomy se může pohybovat od hodin po týdny, v závislosti na typu poruchy a může časově souviset s katabolismem sacharidů, bílkovin a tuků.

Typicky jsou prvními projevy problémy s krmením, spavost, následuje nevysvětlené progresivní kóma . Může být mozkový edém s vyklenutou fontanelou, vyvolávající podezření na infekci centrálního nervového systému.

V pokročilejším stadiu se může objevit porucha neurovegetativní regulace s poruchami dýchání, škytavkou, apnoí, bradykardií a hypotermií.

V komatózním stavu má většina pacientů charakteristické změny svalového tonusu a mimovolní pohyby. Často jsou pozorovány ataky generalizované hypertonie s opisthotonem, boxování, pohyby končetin jako při jízdě na kole, pomalé zvedání končetin, spontánně nebo po stimulaci. Další projevy jsou axiální hypotonie a hypertonie končetin s třesem o velké amplitudě a myoklonické záškuby , které jsou často zaměňovány za křeče. Naopak pravé křeče se objevují později a nepravidelně. Na elektroencefalogramu může být záznam „burst-suppression“.

Kromě neurologických symptomů se mohou objevit dehydratace a mírná hepatomegalie.

Specifické příznaky

Leucinóza (MSUD)

Současně se začátkem symptomů má pacient (sladký, sladový, karamelový) zápach připomínající javorový sirup .

Obecně se novorozenecká (klasická) leucinóza neprojevuje výraznými odchylkami při rutinních laboratorních vyšetřeních. Pacienti nejsou těžce dehydratovaní, nemají metabolickou acidózu, žádnou nebo jen mírnou hyperamonémii (< 130 m mol/l), není hromadění laktátu v krvi, krevní obraz je normální.

Hlavními laboratorními odchylkami jsou výrazně zvýšené koncentrace větvených aminokyselin v plazmě a přítomnost 2-ketokyselin v moči při 2,4-dihydrofenylhydrazinovém (DNPH) testu .

Izovalerová acidurie, propionová acidurie a metylmalonová acidurie

Na rozdíl od MSUD je dehydratace u pacientů s IVA, PA nebo MMA častým nálezem a může být pozorována mírná hepatomegalie.

Pacienti mají metabolickou acidózu (pH < 7,30), vyšší anion gap a ketonurii (Acetest pozitivní 2 - 3). Ketoacidóza může být mírná a často odpovídá na symptomatickou léčbu. Hyperamonémie je trvalým nálezem. Je-li hladina amoniaku velmi vysoká (> 500 m mol/l), může indukovat respirační alkalózu a vést k chybné diagnóze poruchy cyklu močoviny. Častými symptomy jsou mírná hypokalcémie (< 1,7 mmol/l) a hyperlaktacidémie (3 - 6 mmol/l). Lékař by měl být opatrný při přičítání zřejmé neurologické dysfunkce pouze těmto nálezům.

Glykémie může být normální, snížená nebo zvýšená. Je-li glykémie velmi vysoká (20 mmol/l) a je spojena s glykosurií, ketoacidózou a dehydratací, může připomínat novorozenecký diabetes.

Neutropenie, trombocytopenie, aregenerativní anémie a pancytopenie jsou nálezy často zaměňované za sepsi. Mezi těmito poruchami je IVA snadněji poznatelná podle nepříjemného zápachu připomínajícího zpocené nohy.

V některých případech může kombinace zvracení, distenze břicha a zácpy připomínat gastrointestinální obstrukci. U několika novorozenců bylo popsáno krvácení do mozku, komplikace, která může souviset s nepřiměřenou korekcí acidózy a která může vysvětlit některé případy se špatnou neurologickou prognózou.

Akutní intermitentní forma s pozdním začátkem

U přibližně čtvrtiny pacientů se choroba projevuje po asymptomatickém období běžně delším než jeden rok a někdy dokonce až v dospívání nebo dospělosti. Opakované ataky mohou být časté a mezi nimi se stav dítěte může zdát zcela normální.

Začátek akutní ataky může vzniknout během katabolismu , např. při infekci, nebo po zvýšení příjmu jídel bohatých na bílkoviny, ale někdy bez zřejmého důvodu.

Neurologické projevy

Hlavními projevy těchto akutních forem s pozdním začátkem jsou opakované ataky kómatu nebo letargie s ataxií. Nejčastější formou kómatu je kóma s ketoacidózou, ale výjimečně může chybět.

Hypoglykémie se může objevit u pacientů s leucinózou, zatímco u ostatních poruch jsou hladiny glukózy v krvi nízké, normální nebo vysoké. Mírná hyperamonémie může být přítomna u pacientů s IVA, PA a MMA. I když opakované kóma nebývá spojeno s fokálními neurologickými příznaky, u některých pacientů se může objevit akutní hemiplegie, hemianopsie nebo symptomy edému mozku připomínající encefalitidu, cerebrovaskulární příhodu nebo mozkový tumor. Tyto akutní neurologické projevy jsou často předcházeny jinými varovnými symptomy, které byly přehlédnuty nebo špatně diagnostikovány. Zahrnují akutní ataxii, nevysvětlené ataky dehydratace, trvalou a selektivní anorexii, chronické zvracení s neprospíváním, hypotonii a progresivní opoždění vývoje.

Jaterní formy

Někteří pacienti se mohou projevit jako Reye-like syndrom, charakterizovaný kómatem, edémem mozku, he­patomegalií, jaterní dysfunkcí, hyperamonémií a dokonce makro- nebo mikrovezikulární tukovou infiltrací jater. Tyto nálezy zdůrazňují důležitost kompletního metabolického vyšetření v těchto situacích.

Hematologické a imunologické formy

Těžké hematologické projevy jsou časté, většinou spolu s ketoacidózou a kómatem, a někdy jsou prvním problémem.

Neutropenie je pravidelně pozorována u novorozeneckých i pozdních forem IVA, PA a MMA. Trombocytopenie se objevuje většinou v kojeneckém věku a anémie se objevuje pouze v novorozeneckém období.

U pacientů s rekurentními infekcemi byly popsány různé buněčné a humorální imunitní odchylky , které vedou k chybné diagnóze a léčbě.

Chronické progresivní formy

Gastrointestinální projevy

Častými projevy jsou trvalá anorexie, chronické zvracení, neprospívání a osteoporóza (důkaz dlouhotrvající gastrointestinální poruchy). U kojenců jsou tyto projevy snadno špatně diagnostikovány jako gastroezofageální reflux, alergie na bílkovinu kravského mléka, celiakie, pozdní chronická pylorostenóza, nebo hereditární intolerance fruktózy, zvláště pokud tyto symptomy začnou po odstavení a rozšíření spektra jídel. Později v životě se může objevit opakované zvracení s ketózou. Tito pacienti mohou zůstat nediagnostikováni až do akutní neurologické krize s kómatem, které vedou k diagnóze.

Chronické neurologické projevy

U některých pacientů se objevuje těžká hypotonie, svalová slabost a svalová hypotrofie, což může simulovat vrozené neurologické poruchy nebo myopatie. V průběhu choroby mohou být také pozorovány nespecifické opoždění vývoje, progresivní psychomotorická retardace, demence, křeče a poruchy hybnosti. Ale tyto spíše nespecifické nálezy jsou vzácně jedinými symptomy.

Komplikace

Neurologické komplikace

Leucinóza (MSUD)

Akutní edém mozku je dobře známou komplikací u novorozenců s leucinózou a encefalopatií. U starších pacientů s metabolickou dekompenzací může způsobit kompresi mozkového kmene a neočekávanou smrt, zvláště po intenzivní rehydrataci, může se také pomalu vyvinout při dlouhodobém zvýšení koncentrací větvených aminokyselin.

Navíc se u těchto pacientů při špatné biochemické kompenzaci a trvale zvýšených hladinách větvených aminokyselin může objevit demyelinizace . Oblastmi, které jsou nejčastěji postiženy, jsou periventrikulární bílá hmota mozkových hemisfér, hluboká mozečková bílá hmota, dorzální část mozkového kmene, mozkové pedunkly, dorzální větve v capsula interna a bazální ganglia. Závažnost dysmyelinizace nekoreluje se známkami akutní neurotoxicity a změny jsou při vhodné léčbě reverzibilní.

Propionová acidurie a metylmalonová acidurie

U vysokého počtu pacientů s PA a MMA se objevuje akutní nebo progresivní extrapyramidový syndrom se zvýšeným signálem v bazálních gangliích (hlavně globus pallidum u MMA). Postižení bazálních ganglií může být způsobeno edémem, který se vyvine do nekrózy.

Magnetická rezonance (MRI) navíc odhalí atrofii mozku a opožděnou myelinizaci.

Tyto dramatické komplikace jsou argumenty pro adekvátní celoživotní dietní kompenzaci, i když je pacient asymptomatický. Dokonce i u velmi dobře léčených pacientů s PA, kteří jsou klinicky a metabolicky stabilní, je zvýšená hladina laktátu v mozku. To může znamenat, že aerobní oxidace je trvale postižena vysokou intracelulární koncentrací propionových metabolitů.

Renální komplikace

Renální tubulární acidóza spojená s hyperurikémií může být časným příznakem i úvodním příznakem u některých pacientů s MMA s pozdním začátkem. Tato porucha se částečně zlepšuje s metabolickou kompenzací. Chronické selhání ledvin je zjišťováno ve vzrůstajícím počtu u pacientů starších deseti let.

Renální léze je tubulointersticiální nefritida s tubulární acidózou typu IV a sekundárními adaptivními změnami při snížené glomerulární filtraci. Průběh choroby je obvykle pomalý, ale může se rozvinout konečné stadium selhání ledvin a je pravděpodobné, že u mnoha pacientů bude nutná dialýza a transplantace ledvin koncem druhé dekády života. Je-li nefropatie komplikací sekundární chronické glomerulární hyperfiltrace při excesivním vylučování MMA, může zmírnění postižení ledvin vyžadovat přísnou metabolickou kontrolu.

Kožní postižení

V průběhu pozdních a závažných dekompenzací u leucinózy, PA nebo MMA se mohou vytvořit velké povrchové deskvamace, alopecie a ulcerace na rohovce . Tyto kožní léze byly popsány jako stafylokokový kožní syndrom připomínající opaření s epidermolýzou nebo jako syndrom připomínající acrodermatitis enteropathica. V mnoha případech se tyto komplikace objevují spolu s průjmy a mohou být přičteny akutní proteinové malnutrici, zvláště deficitu isoleucinu.

Pankreatitis

Akutní nebo chronická pankreatitis může komplikovat tuto skupinu organických acidémií a musí být zvažována při hodnocení pacientů s akutní dekompenzací s příslušnými symptomy. Pankreatitis byla úvodním symptomem onemocnění u dvou pacientů s pozdními formami IVA. V ostatních případech bylo postižení pankreatu součástí akutních atak spojených s hyperglykémií a hypokalcémií. Zvýšení aktivity sérové lipázy a amylázy je variabilní. Rozšíření nebo dokonce kalcifikace nebo krvácení do pankreatu může být zobrazeno sonografií břicha.

Kardiomyopatie

Akutní srdeční selhání při kardiomyopatii může být zodpovědné za rychlé zhoršení nebo smrt u případů s PA. Tato komplikace může vzniknout jako součást choroby nebo se může objevit během interkurentní metabolické dekompenzace.

Metabolické odchylky

Leucinóza

Leucinóza je způsobena deficitem dehydrogenázového komplexu 2-ketokyselin s větveným řetězcem (BCKD), druhého kroku v katabolismu tří větvených aminokyselin. Stejně jako ostatní dehydrogenázy 2-ketokyselin, se BCKD skládá ze tří katalytických součástí:

· Dekarboxyláza (E1) , složená z podjednotek E1 a a E1 b , vyžaduje thiaminpyrofosfát jako koenzym

· Dihydrolipoylacyltransferáza (E2)

· Dihydrolipoamiddehydrogenáza (E3)

Deficit komponent E1 nebo E2 může způsobit leucinózu, zatímco deficit komponenty E3 způsobuje specifický syndrom (deficit dihydrolipoamiddehydrogenázy, deficit E3) s vrozenou laktátovou acidózou, acidurií 2-ketokyselin s větveným řetězcem a 2-ketoglutarovou acidurií. Ale deficit E3, zvláště novorozenecké formy, se může projevit jako izolovaná laktátová acidóza, kdy se zvýšení koncentrace větvených aminokyselin objeví teprve o týdny až měsíce později.

Enzymatický deficit vede k výraznému zvýšení koncentrací větvených 2-ketokyselin v plazmě, moči a likvoru. Vzhledem k tomu, že úvodní transaminační krok je reverzibilní, hromadí se také větvené aminokyseliny. Tvoří se menší množství příslušných 2-hydroxykyselin .

Alloisoleucin se nachází nepravidelně v krvi u všech klasických pacientů s MSUD a u variantních forem, minimálně u těch, kteří jsou bez dietní léčby. Tato sloučenina se tvoří endogenně a je stereoizomer isoleucinu.

Mezi metabolity větvených aminokyselin je nejvíce neurotoxický leucin a kyselina 2-ketoisokaproová . U MSUD jsou vždy přítomny v přibližně equimolárních koncentracích v plazmě a mohou způsobit akutní mozkovou dysfunkci, když jejich koncentrace v plazmě stoupnou nad 1 mmol/l. Isoleucin a valin mají menší klinický význam. Poměry jejich 2-ketokyselin/aminokyselin jsou posunuty ve prospěch méně toxických aminokyselin a mozkové symptomy se neobjeví, ani když jsou hladiny obou aminokyselin v krvi extrémně vysoké.

Izovalerová acidurie

Izovalerová acidurie je způsobena deficitem izovaleryl-CoA dehydrogenázy, intramitochondriálního flavoenzymu, který podobně jako acyl-CoA dehydrogenázy přenášejí elektrony do respiračního řetězce cestou electron transfer flavoprotein (ETF)/ETF-ubichinon oxidoreduktázový systém (ETF-QO). Deficity ETF/ETFQO systému vedou k mnohočetnému deficitu acyl-CoA dehydrogenáz (MADD, glutarová acidurie typu II).

Enzymatický deficit vede k hromadění derivátů isovaleryl-CoA , včetně volné kyseliny isovalerové , jejíž koncentrace/vylučování jsou obvykle zvýšeny v krvi/moči (i když byly popsány normální hladiny), 3-hydroxyisovalerové kyseliny (3-HIVA) a N-isovalerylglycinu . Tento glycinový konjugát je hlavním derivátem isovaleryl-CoA, vzhledem k vysoké afinitě isovaleryl-CoA ke glycin N-acyláze.

Konjugace s karnitinem (katalyzovaná karnitin N-acylázou) vede k tvorbě izovalerylkarnitinu .

Propionová acidurie

Propionová acidurie je způsobena deficitem mitochondriálního enzymu propionyl-CoA karboxylázy (PCC, viz Schéma 19.1, enzym 14), jednoho ze čtyř biotin-dependentních enzymů. PCC je multimerický protein, složený ze dvou různých a - (který váže biotin) a b -PCC podjednotek. Dosud všichni pacienti s izolovanou PA byli biotin-rezistentní.

PA je charakterizována výrazně zvýšenými koncentracemi volné kyseliny propionové v krvi a zvýšeným vylučováním v moči a přítomností mnohočetných vedlejších produktů organických kyselin, mezi nimiž jsou hlavními diagnostickými metabolity propionylkarnitin, 3-hydroxypropionát a metylcitrát . První se tvoří acylací karnitinu. Druhý se tvoří buď b -, nebo w -oxidací propionyl-CoA. Metylcitrát vzniká kondenzací propionyl-CoA s oxalacetátem, která je katalyzovaná citrátsyntázou.

Během atak ketózy se tvoří 3-HIVA kondenzací propionyl-CoA s acetyl-CoA, následovanou chemickou redukcí. Mohou být také nalezeny nízké koncentrace organických kyselin derivovaných z různých intermediátů katabolismu isoleucinu, jako je kyselina tiglová, tiglyl­glycin, 2-metyl-3-hydroxybutyrát, 3-hydroxybutyrát a propionylglycin . Vzhledem k abnormálnímu metabolismu biotinu se propionyl-CoA hromadí také u mnohočetného karboxylázového deficitu (deficit biotinidázy, deficit holokarboxylázy syntetázy), což vede k poruše aktivity všech čtyř biotin-dependentních karboxyláz.

Metylmalonová acidurie

Metylmalonová acidurie je způsobena deficitem metylmalonyl-CoA mutázy, vitamin B12-dependentním enzymem. Deficit aktivity apoenzymu MCM vede k MMA. Protože apomutáza vyžaduje adenosylkobalamin (AdoCbl), způsobují poruchy, které postihují tvorbu AdoCbl, variantní formy MMA.

Deficit MCM vede k hromadění metylmalonyl-CoA , důsledkem je výrazně zvýšené množství kyseliny metylmalonové v plazmě a moči.

Vzhledem k sekundární inhibici PCC se hromadí také kyselina propionová a v moči jsou zjištěny další metabolity propionyl-CoA, jako je propionylkarnitin, kyselina 3-hydroxypropionová, metylcitrát a 3-HIVA . Někteří mírně postižení nebo asymptomatičtí pacienti, kteří byli identifikováni novorozeneckým screeningem organických kyselin v moči a mají pouze mírně zvýšené hodnoty kyseliny metylmalonové v krvi a moči, nemají konstantní vylučování metabolitů odvozených od propionyl-CoA.

Je-li zjištěno masivní vylučování kyseliny metylmalonové močí, musí být vyloučen deficit vitaminu B12 , zvláště u kojeného dítěte, jehož matka je přísná vegetariánka nebo trpí subklinickou perniciózní anémií.

Sekundární metabolické poruchy společné PA a MMA

Důsledkem hromadění propionyl-CoA je inhibiční vliv na různé oblasti intermediárního metabolismu, zvýšené hladiny acylkarnitinů (zvláště propionylkarnitinu ) v krvi a moči, což vede k relativnímu deficitu karnitinu , a zvýšená syntéza dlouhých mastných kyselin s lichým počtem atomů uhlíku. Inhibice různých enzymů může vysvětlit některé rysy, jako je hypoglykémie, hyperlaktacidémie, hyperamonémie a hyperglycinémie. Abnormální ketogeneze, která je hlavní příčinou morbidity, není zcela vysvětlena.

Propionát, především v podobě propionyl-CoA, v těle vzniká ze tří hlavních zdrojů:

· Katabolismus aminokyselin isoleucinu, valinu, methioninu a threoninu

· Anaerobní fermentace ve střevě

· Mobilizace a oxidace mastných kyselin s lichým počtem atomů uhlíku během delšího hladovění

Bylo odhadnuto, že katabolismus aminokyselin přispívá přibližně z 50 % k celkové tvorbě propionátu, anaerobní střevní bakterie z 20 % a mastné kyseliny s lichým počtem atomů uhlíku z 30 %. Tato data, která jsou hlavně ze studií obratu izotopů, jsou založena na řadě neověřených předpokladů a nebyla dosud systematicky zhodnocena, jsou proto sporná.

Genetika

Leucinóza (MSUD)

MSUD je autozomálně recesivně dědičná porucha s incidencí 1/120 000 až 1/500 000. Je vysoce prevalentní v inbrední populaci Mennonitů v Pensylvánii, kde se objevuje u přibližně 1/176 novorozenců. V zemích, kde jsou běžné kosanguinní sňatky, je frekvence také vysoká (v Turecku asi 1/50 000).

Asi 75 % postižených má těžkou klasickou formu a ostatní mají mírnější intermediární nebo intermitentní varianty. Více než 150 různých kauzálních mutací, rozptýlených mezi tři geny pro E1 a , E1 b a E2, vyvolává buď klasický, nebo intermediární klinický fenotyp.

Izovalerová acidurie

IVA je autozomálně recesivní porucha s extrémní klinickou variabilitou, jejíž důvod není známý.

Publikované mutace v genu IVD jsou vysoce heterogenní a celkově nebyla zjištěna korelace fenotyp/genotyp. Děti s IVA, diagnostikované novorozeneckým screeningem a mající mutaci 932C>T, mohou mít mírnější, potenciálně asymptomatický fenotyp.

Propionová acidurie

PA je autozomálně recesivní porucha s incidencí méně než 1/100 000.

PA může být způsobena mutacemi v genech PCCA nebo PCCB , kódujících a - a b -podjednotku propionyl-CoA karboxylázy.

Dosud bylo v různých populacích identifikováno více než 50 různých alelických variant v PCCB genu a více než 30 v PCCA genu.

Díky novorozeneckému screeningovému programu byla v Japonsku diagnostikována řada kojenců se zřejmě mírným fenotypem a mutací Y435C v PCCB genu. Přirozený průběh tohoto fenotypu dosud není objasněn.

Zvláště u PA může znalost korelace fenotyp/genotyp poskytnout důležitou informaci pro predikci metabolického průběhu a pro zavedení léčby specificky určené jednotlivým pacientům.

Metylmalonová acidurie

Izolovaná MMA může být způsobena mutacemi v genu MUT , kódujícím apoenzym metylmalonyl-CoA mutázy (MCM), nebo v genech, které poskytují její kofaktor, 5´-deoxyadenosylkobalamin (AdoCbl) .

Izolovaná MMA je klasifikována do šesti genotypových tříd a komplementačních skupin. Jsou označeny buď jako mut- nebo mut0 (dohromady označeny mut) podle toho, zda je aktivita apoenzymu nízká nebo žádná, nebo jako deficit kobalaminu A nebo B (cbl A/B) pro poruchy kofaktorů. Dosud bylo u pacientů s mut0/- MMA v genu MUT identifikováno více než 50 mutací způsobujících chorobu.

MMA je autozomálně recesivní porucha. Incidence benigní a těžké formy je u každé 1/50 000. Přibližně polovina až 2/3 pacientů má poruchu apoenzymu mutázy, u ostatních pacientů jsou kobalaminové varianty.

Nedávno byly klonovány geny MMAA a MMAB pro komplementační skupiny cblA a cblB a v buněčných liniích pacientů s deficitem cblA a cblB byly zjištěny deleční mutace. Zvažuje se, že produkt genu MMAA je součástí přenašeče nebo doplňkovým proteinem, který se účastní přenosu vitaminu B12 do mitochondrie. Produktem genu MMAB je kob(I)alaminadenosyltransferáza. Je známo několik non cblA/cblB deficitních pacientů s MMA, kteří jsou označováni jako deficit cblH.

Diagnostické testy

Pouze MSUD může být diagnostikována chromatografií aminokyselin v plazmě. IVA, PA a MMA jsou diagnostikovány podle jejich specifického profilu organických kyselin v moči s použitím GC-MS nebo podle patologických acylkarnitinů při vyšetření MS/MS, kdežto chromatografie aminokyselin prokáže pouze nespecifické odchylky, jako je hyperglycinémie nebo hyperalaninémie.

Při jakýchkoliv klinických projevech může být diagnóza stanovena zasláním vzorku krve na speciálním filtračním papíru, vzorků čerstvé nebo zamražené moči nebo 1 - 2 ml vzorku čerstvé nebo zamražené plazmy k analýzám do zkušené laboratoře.

Specifické zátěžové testy nejsou nutné. Novorozenecký screening pro tuto skupinu organických kyselin může být proveden metodou MS/MS. Zvýšený pík leucinu/isoleucinu v krevních skvrnách odebraných ve věku 24 - 36 hodin vyžaduje okamžité oznámení odesílateli. Patologickým acylkarnitinem nacházeným u PA a MMA je propionylkarnitin (C3-karnitin) a u IVA je to isovalerylkarnitin (C5-karnitin).

Enzymatické studie jsou vhodné pro potvrzení diagnózy.

Kolem 14. týdne těhotenství (2. trimestr) může být provedena spolehlivá a rychlá prenatální diagnostika IVA, PA a MMA přímým měřením koncentrace metabolitů v amniové tekutině s použitím GC-MS diluční metodou se stabilními izotopy nebo metodou MS/MS. V prvním trimestru může být diagnostika provedena v čerstvých nebo kultivovaných choriových klcích s využitím přímého enzymatického vyšetření nebo analýzy DNA v těch rodinách, v nichž jsou známy mutace. Diagnóza může být také stanovena v kultivovaných amniocytech odebraných ve 2. trimestru. Prenatální diagnostika MSUD může být spolehlivě provedena pouze enzymatickým vyšetřením v choriových klcích nebo v kultivovaných amniocytech nebo mutační analýzou.

 Léčba a prognóza

Dysfunkci CNS může být zabráněno nebo může být alespoň minimalizována časným stanovením diagnózy a akutní léčbou.

Novorozenecké formy obvykle vyžadují časné odstranění toxinů.

U těch, kteří přežili novorozeneckou formu i u pa­cientů s pozdním začátkem choroby , je nutné dietní omezení ke snížení tvorby organických kyselin a jejich metabolitů a další specifická léčba.

Pro obě skupiny je zásadní, aby ataky metabolické dekompenzace byly poznány a léčeny dostatečně brzy, rodiče musejí být poučeni, aby poznali časné varovné příznaky a učinili u svých dětí příslušná opatření.

Principy dlouhodobé dietní léčby

Cílem dlouhodobé dietní léčby je snížit hromadění toxických metabolitů a současně zajistit normální tělesný vývoj a nutriční stav a zabránit katabolismu. Někteří pacienti tolerují normální stravu, jiní potřebují pouze minimální omezení nebo si mohou dietu regulovat sami. Mnozí ale potřebují velmi specifický příjem stravy se zavedením přísných dietních omezení, které jsou pro život nezbytné.

Podstatou léčby je omezení jedné nebo více esenciálních aminokyselin , které, jsou-li v nadbytku, jsou buď, toxické nebo jsou prekurzory organických kyselin. Je stanoveno přesné doporučení pro denní příjem aminokyselin, bílkovin a energie. Dieta musí poskytovat doporučený denní příjem aminokyselin, bílkovin a energie a vypočtený adekvátní denní dietní příjem minerálních látek a vitaminů a je nutno dodržovat principy pediatrické výživy.

Dávky bílkovin/aminokyselin

Požadavky na větvené aminokyseliny a bílkovinu se liší u jednotlivých pacientů i u stejného pacienta v závislosti na stavu a závažnosti poruchy, podávání jiných léků (stimulují alternativní metabolické cesty), rychlosti růstu, zdravotním stavu a problémech s jídlem. U každého dítěte musejí být zhodnoceny individuální požadavky častým monitorováním klinického a metabolického stavu.

U těžké PA a MMA může být obtížné dosáhnout rovnováhy mezi proteinovou malnutricí a metabolickou dysbalancí, rovnováha musí být udržována díky pravidelným kontrolám, zvláště po akutní metabolické dekompenzaci a po změně diety.

V této skupině organických acidurií pouze u leucinózy dieta přímo souvisí s příjmem aminokyselin, a to leucinu v mg množství. Přirozená bílkovina, která obsahuje leucin, musí být výrazně omezena podle věku na pouze 1/2 až 1/10 normálních doporučených denních požadavků. Současně je nezbytné z důvodu dodržení doporučených denních dávek bílkovin vzhledem k věku podávat velké množství směsi aminokyselin bez větvených aminokyselin jako bílkovinnou substituci.

U IVA stačí omezit přirozenou bílkovinu na o něco více než minimální doporučené denní minimum, jen vzácně je potřebná speciální směs aminokyselin bez leucinu.

U neonatální PA nebo MMA je bílkovina ve stravě stanovena obecně na bezpečné množství odpovídající věku. Nebylo zjištěno, že je vhodná restrikce specifických aminokyselin. Do diety může být přidáno omezené, relativně malé množství směsi aminokyselin bez valinu, isoleucinu, methioninu a threoninu k dodání dalšího dusíku a dalších esenciálních a neesenciálních aminokyselin k podpoření anabolického účinku šetřícího bílkoviny.

Předepsané množství leucinu nebo přirozených bílkovin se podává v přirozené stravě. U malých kojenců je používáno mateřské mléko nebo standardní kojenecká formule. Pro batolata a děti je přidána pevná strava s použitím seznamu potravin s uvedením obsahu bílkovin. U všech diet s omezením bílkovin jsou obecně ze stravy vyloučena jídla s vysokým obsahem bílkovin (vajíčka, maso, mléčné produkty) kromě mléka, neboť nízký obsah bílkovin ve stravě rostlinného původu (ve srovnání se stravou živočišného původu) pomůže uspokojit chuť dětí.

Příjem energie a mikronutrientů

Požadavky na energii se výrazně liší. Mohou být vyšší než normálně, protože je nutné, aby esenciální aminokyseliny nebyly degradovány k získání energie nebo dusíku pro biosyntézu dusíkových metabolitů. Snížení příjmu energie pod individuální požadavky vede ke snížení rychlosti růstu a k metabolické dysbalanci.

Potřebná energie se získává z přirozené stravy, speciálních aminokyselinových formulí a dalšího tuku a sacharidů z jiných zdrojů včetně jídel s minimálním obsahem bílkovin. Příjem energie z bílkovin, sacharidů a lipidů by měl dodržovat doporučené zastoupení v procentech.

Dieta musí být obohacena o minerály, vitaminy a stopové prvky, a je-li nekompletní, suplementována příslušným komerčním preparátem. Hyperosmolarita formulí by měla být odstraněna dostatečnou nabídkou tekutin.

Hodnocení klinického stavu a výživy

Hodnocení zahrnuje pravidelné hodnocení váhy, výšky (délky) a obvodu hlavy, které by měly sledovat růstové percentily příslušné věku pacienta. Nutriční stav je také hodnocen podle krevního obrazu, hemoglobinu a hematokritu, plazmatických bílkovin a albuminu, železa a feritinu, hodnocení kalcium-fosfátového metabolismu a profilu aminokyselin v plazmě.

Metabolický a nutriční stav je hodnocen 1x týdně v prvním měsíci léčby, 1x za měsíc během prvního roku a později každé 3 až 6 měsíců. U pacientů léčených nízkoproteinovou dietou bez přidané směsi aminokyselin je měření vylučování urey jednoduchým prostředkem k hodnocení anabolismu.

Pravidelné hodnocení pokroků ve vývoji poskytuje možnost psychologické podpory, neboť sociální a emoční potřeby jsou podstatnou součástí celkové léčby postiženého dítěte a rodinné pohody.

Specifické požadavky

Leucinóza

Léčba akutní fáze v novorozeneckém období

U symptomatických novorozenců s klasickou formou leucinózy jsou obvykle doporučovány postupy pro exogenní odstranění toxinů, jako je hemodialýza a hemofiltrace spolu s vysokoenergetickou dietní léčbou, pro zvrat akutní metabolické dekompenzace. Při těchto opatřeních klesne hladina leucinu během několika hodin na 1 mmol/l nebo méně.

Ve fázi zotavení by měl být časně zahájen perorální příjem formule bez větvených aminokyselin (nasogastrickou sondou). Příjem větvených aminokyselin by měl být přizpůsoben hladinám v plazmě, které jsou denně monitorovány až do dosažení optimální rovnováhy.

Během tohoto období mohou hladiny valinu a isoleucinu v plazmě klesnout pod normu a omezovat syntézu bílkovin, což je situace, která vyžaduje dostatečnou suplementaci valinu a isoleucinu v dávkách 300 - 400 mg/den. Někteří pacienti byli úspěšně léčeni pouze nasogastrickou sondou.

Novorozenecký screening leucinózy metodou MS/MS umožňuje časnou diagnostiku a intervenci a vyhnout se nutnosti extrakorporální detoxifikace. U postižených novorozenců, kteří byli pozitivní při screeningu, může být perorální příjem formule bez větvených aminokyselin (podaná nasogastrickou sondou) s adekvátním kalorickým příjmem (polymer glukózy) a suplementací isoleucinu a valinu (300 - 400 mg/den) dostatečný ke stimulaci syntézy bílkovin a k úpravě hladin leucinu v plazmě během 2 - 3 dnů.

Dlouhodobá léčba

Léčba leucinózy zahrnuje dlouhodobou přísnou a pečlivě promyšlenou semisyntetickou dietu a léčbu akutní fáze během atak dekompenzace s katabolismem.

Dietní léčba leucinózy se liší od léčby ostatních organických acidurií, neboť porucha vede ke zvýšení hladin větvených aminokyselin v plazmě. Z tohoto pohledu může být leucinóza brána jako aminoacidopatie a principy dietní léčby jsou v zásadě shodné s léčbou fenylketonurie.

Dieta se skládá ze stanoveného množství jídla obsahujícího větvené aminokyseliny (přirozené bílkoviny) s přídavkem syntetických aminokyselin bez větvených aminokyselin, který u většiny preparátů obsahuje také doporučené dávky minerálních látek a vitaminů a ostatních esenciálních živin. Tuk a sacharidy jsou dodány ve výrobcích bez bílkovin a prostřednictvím dalších preparátů. Cílem takové léčby je udržet 2 - 3 hodiny po jídle hladiny větvených aminokyselin co nejblíže normálním koncentracím (leucin 80 - 200 m mol/l, isoleucin 40 - 90 m mol/l a valin 200 - 425 m mol/l).

Protože leucin je nejtoxičtější prekurzor, může být dieta založena na příjmu leucinu s častými úpravami podle hladin leucinu v plazmě.

U novorozenců s těžkou klasickou formou leucinózy jsou požadavky na leucin 300 - 400 mg/den (80 - 110 mg/kg/den), které tvoří 50 - 60 % příjmu leucinu u zdravých novorozenců. Minimální požadavky na valin a isoleucin jsou 200 - 250 mg/den. Přes značnou individuální variabilitu děti, dospívající a dospělí s klasickou formou leucinózy tolerují asi 500 - 700 mg leucinu denně. Jedinci s variantními formami tolerují větší množství a některým se daří dobře na dietě se sníženým obsahem bílkovin.

Opakované monitorování hladin větvených aminokyselin v krvi je při léčbě leucinózy zásadní a příjem větvených aminokyselin musí být často upravován podle jejich koncentrací v plazmě. Někdy musí být přidáno malé množství volného valinu a isoleucinu k množství podanému v přirozené bílkovině, neboť tolerance leucinu je nižší než uvedených dvou aminokyselin. Jsou-li v plazmě vysoké hladiny leucinu a nízké hladiny valinu a isoleucinu, může být dosaženo rychlého poklesu hladiny leucinu pouze kombinací snížení příjmu leucinu a dočasné suplementace valinu a isoleucinu.

U leucinózy, na rozdíl od ostatních organických acidurií, se netvoří žádné patologické acylkarnitiny a nedochází ke zvýšeným ztrátám karnitinu, proto není nutná suplementace karnitinu. I když je často doporučována léčba thiaminem, u žádné formy MSUD nebyl prokázán její účinek.

Akutní léčba

Onemocnění jako horečka, zvracení nebo průjem vedou ke zvýšení katabolismu a uvolnění aminokyselin ze svalových bílkovin. Neurotoxické hladiny větvených aminokyselin a větvených ketokyselin jsou dosaženy během několika hodin a u pacientů se může objevit apatie, ataxie, halucinace a nakonec při hladovění hypoglykémie a křeče. Vysoký příjem energie a dočasné odstranění přirozené bílkoviny z diety a pokračování v suplementaci aminokyselin bez větvených aminokyselin (s časným přidáním suplementace valinu a isoleucinu ) pomůže omezit hromadění větvených metabolitů. Vzhledem k jeho anabolickému účinku může být k léčbě závažných katabolických atak úspěšně použit i.v. inzulin (0,15 - 0,20 IU/kg/hod.) v kombinaci s velkým množstvím glukózy a s pokračováním enterálního podání aminokyselin bez větvených aminokyselin. Tato léčba může zabránit metabolické dekompenzaci po velkém chirurgickém výkonu nebo traumatu a nutnosti extrakorporálního odstranění toxinů u kriticky nemocných dětí.

Maternální leucinóza

U žen s leucinózou vedlo udržení hladiny leucinu v plazmě mezi 100 a 300 m mol/l a hladin valinu a leucinu v plazmě při horní hranici normálního rozmezí k narození zdravého dítěte. Tolerance leucinu se prudce zvyšovala od 22. týdne těhotenství z 350 na 2100 mg/den. Riziko metabolické dekompenzace u matky během katabolismu v poporodním období může být minimalizováno pečlivým monitorováním po porodu.

Transplantace jater

Transplantace jater vede v celém těle ke zřetelnému zvýšení aktivity dehydrogenázového komplexu větvených 2-ketokyselin minimálně k hodnotám velmi mírné varianty leucinózy, po transplantaci pacienti nepotřebují dietu s omezením bílkovin a bylo zřejmě odstraněno riziko metabolické dekompenzace v obdobích katabolismu.

Prognóza

Očekává se, že pacienti s leucinózou přežívají, mezi atakami metabolické dekompenzace jsou celkově zdraví a někteří navštěvují normální školy a mají normální IQ. Ale průměrná inteligence je zřetelně pod hodnotami normálních jedinců a pacientů s časně léčenou PKU. Dosažený intelekt je nepřímo úměrný době, kdy po na­rození zůstávaly hladiny leucinu v plazmě nad 1 mmol/l a závisí na kvalitě dlouhodobé metabolické kompenzace. Z tohoto pohledu zahrnutí leucinózy do novorozeneckých screeningových programů s tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS) může zlepšit prognózu u této choroby. Normálního rozvoje a normálního vývoje intelektu může být dosaženo alespoň u prospektivně léčených pacientů, nejsou-li dlouhodobé průměrné hladiny leucinu v plazmě více než 1,5 - 2x vyšší než norma. Kromě toho je zásadní včasné hodnocení a intenzivní léčba běžných onemocnění v jakémkoliv věku, neboť se objevila pozdní smrt, přičítaná opakovaným metabolickým krizím s infekcemi. Pozorná péče je indikována také u pacientů s variantními formami, aby se zabránilo dalším krizím s ketoacidózou poté, co byli diagnostikováni, k udržení relativně dobré prognózy.

Izovalerová acidurie

Léčba akutní fáze v novorozeneckém věku

U novorozenců, kteří jsou často ve špatném klinickém stavu, může být nutná intenzivní léčba s nespecifickými opatřeními (infuze glukózy k zajištění dostatečného energetického příjmu a ke snížení endogenního katabolismu bílkovin, event. infuze bikarbonátu ke kontrole acidózy) včetně exogenního odstranění toxinů (a amoniaku). Tím je možné účinně blokovat alternativní metabolické cesty a posilovat odstraňování isovaleryl-CoA.

Podání i.v. L-karnitinu (100 - 400 mg/kg/den) a perorálního L-glycinu (250 - 600 mg/kg/den) jsou účinnými prostředky léčby. Glycin může být podán jako roztok 100 mg/ml vody podávaný ve 4 - 8 oddělených dávkách.

Dietní léčba

Cílem léčby je snížit vznik kyseliny isovalerové na minimum a udržovat moč bez IVA a 3-HIVA. Taková léčba se skládá z nízkobílkovinné diety se suplementací glycinu a karnitinu a měla by být zahájena co nejdříve po narození. U většiny pacientů množství tolerované bílkoviny dosahuje oficiálně doporučovaných hodnot a speciální směs aminokyselin bez leucinu je jen zřídka nutná. Měl by být vyloučen nadměrný příjem bílkovin.

Léčba karnitinem a glycinem

Pro suplementaci se může použít buď perorální L-karnitin (50 - 100 mg/kg/den), nebo perorální L-glycin (150 - 300 mg/kg/den). Za stabilních podmínek je potřeba obou léků sporná, ale mohou být použity během metabolické dekompenzace, kdy hromadění toxického isovaleryl-CoA zvyšuje potřebu detoxifikačních agens. Suplementace velkých dávek karnitinu vede u mnoha pacientů s IVA k nepříjemnému zápachu.

Prognóza

Prognóza je lepší než u ostatních organických acidurií. Někdy je nezbytná léčba metabolických atak s katabolismem během krátkodobé hospitalizace s i.v. podáním tekutin (glukóza, elektrolyty, pufr).

Po pubertě se metabolické krize již neobjevují. Růst je normální, prognóza intelektu závisí na časné diagnóze a léčbě a následně na dlouhodobé compliance. Se zahrnutím IVA do novorozeneckých screeningových programů metodou MS/MS by se prognóza měla zlepšit.

Dosud (bylo publikováno pouze jedno těhotenství) neexistuje důkaz, že by nekomplikovaná maternální IVA měla nějaké nežádoucí účinky na nenarozené dítě.

U asymptomatických jedinců zjištěných novorozeneckým screeningem a majících mírný biochemický fenotyp, je klíčové prospektivně sledovat průběh dědičné metabolické poruchy co nejdéle bez jakéhokoliv léčebného režimu k objasnění přirozeného průběhu.

Propionová a metylmalonová acidurie

Léčba akutní fáze v novorozeneckém věku

Vylučování kyseliny propionové močí je zanedbatelné a neexistuje žádná dostatečná alternativní močová metabolická cesta, který by účinně detoxikovala novorozence s PA. To ale neznamená, že by exogenní postupy k odstranění toxinů byly nezbytně nutné. Extrakorporální detoxikace , jako je hemo(dia)filtrace a hemodialýza (peritoneální dialýza je daleko méně účinná), spolu s opatřeními k podpoře anabolismu by měla být zvažována, je-li neonatální dekompenzace doprovázena závažnou hyperamonémií (> 400 m mol/l).

Na rozdíl od PA účinné odstranění toxinů u MMA probíhá díky vylučování močí, neboť vysoká renální clearence kyseliny metylmalonové (22 ± 9 ml/min/1,73 m2) umožňuje vylučování až 4 - 6 mmol/den. Akutní léčba novorozence s MMA, není-li komplikována vysokými koncentracemi amoniaku, by měla zahrnovat rehydrataci a podporu anabolismu.

Jsou-li konzervativní postupy s vysokým přívodem energie dostatečné, může být hyperamonémie (zvláště u PA) kontrolována podáváním Na benzoátu bez zřejmých problémů, navzdory teoretickému riziku intramitochondriální deplece CoA.

Nedávno byl úspěšně vyzkoušen karbamylglutamát , aktivátor karbamylfosfátsyntetázy, pro svoji schopnost působit proti účinku propionyl-CoA indukovat hyperamonémii. Metabolická dekompenzace u propionové acidurie může být komplikována těžkou laktátovou acidózou z deficitu thiaminu, vyžadující suplementaci vitaminu.

Dlouhodobá léčba

Cílem léčby je snížit tvorbu kyseliny metylmalonové nebo propionové prostřednictvím restrikce přirozené bílkoviny, zajištěním optimálního přívodu energie, suplementací karnitinu (100 mg/kg/den) a snížením tvorby propionátu ve střevě metronidazolem.

Dietní léčba

Cílem dietní léčby je snížit tvorbu propionátu omezením aminokyselinových prekurzorů použitím nízkobílkovinné diety a vyloučením delšího hladovění, aby byla omezena oxidace mastných kyselin s lichým počtem atomů uhlíku, které jsou uvolňovány ze zásob triacylglycerolů během lipolýzy.

Nízkobílkovinná dieta musí poskytovat alespoň minimální množství bílkovin, dusíku a esenciálních aminokyselin k zajištění normálního růstu. Jsou dostupné vzorce pro výpočet bezpečné výše příjmu bílkovin pro kojence, děti a dospívající, které mohou být použity jako průvodce nízkobílkovinnými dietami. V časném dětství je to často 1 - 1,5 g/kg/den. Ke zlepšení kvality může být dieta suplementována relativně malým množstvím syntetických aminokyselin bez aminokyselinových prekurzorů . Ale dlouhodobá hodnota této suplementace je nejistá a metabolické rovnováhy může být dosaženo i bez nich. Některé studie ukázaly, že přidání speciální směsi aminokyselin k výrazně omezené dietě nemá žádný vliv na růst nebo metabolický stav a že tyto aminokyseliny jsou většinou degradovány a vylučovány jako močovina. Je-li jeden z aminokyselinových prekurzorů limitující, což je zjištěno podle velmi nízkých hladin v plazmě, může být suplementována jen určitá aminokyselina.

Dieta musí být nutričně kompletní s adekvátním energetickým příjmem s dostatkem vitaminů a minerálních látek s cílem ochránit pacienta před závažnými komplikacemi spojenými se špatnou výživou. Mělo by být vyloučeno dlouhé hladovění. K zabránění hladovění v noci může být v prvních letech léčby používáno noční krmení nasogastrickou sondou.

U dětí s těžkými formami PA a MMA jsou téměř pravidlem anorexie a problémy s krmením a k zajištění dobrého nutričního stavu je v určitém stadiu choroby krmení zajištěno nasogastrickou sondou nebo gastrostomií . To je důležité k zajištění přiměřeného příjmu potravy, k prevenci metabolické dekompenzace a abychom pomohli rodičům s dětmi, které je obtížné krmit.

Léčba většiny pacientů s pozdními formami je jednodušší. Individuální tolerance bílkovin může být docela vysoká. I když jejich individuální tolerance umožňuje méně přísné omezení bílkovin a vede ke snížení rizika malnutrice, tito pacienti musí být poučeni, aby okamžitě snížili příjem bílkovin během interkurentního onemocnění k prevenci metabolické dysbalance.

Vitaminová léčba

Každý pacient s MMA by měl být testován na responzivitu na vitamin B12. Některé pozdní formy (a mnohem vzácněji neonatální formy) MMA jsou vitamin B12-responzivní, a tak parenterální vitaminová léčba, zahájená hydroxykobalaminem 1000 - 2000 m g/den na asi 10 dnů, musí být opatrně vyzkoušena při stabilním metabolickém stavu. Během období 24 hodin se sbírá moč pro analýzu organických kyselin. Vitamin B12-responzivita vede k okamžitému a značnému poklesu vylučování vedlejších produktů propionyl-CoA. Může být obtížné zhodnotit biochemické výsledky, proto musí být tyto výsledky později potvrzeny in vitro studiemi. Většina B12-responzivních pacientů potřebuje pouze mírnou restrikci bílkovin nebo vůbec žádnou, vitamin B12 je podáván buď perorálně 1x denně, nebo i.m. 1x týdně (1000 - 2000 m g). V některých případech je léčba hydroxykobalaminem i.m. rezervována pro interkurentní infekce.

Léčba karnitinem

Chronické perorální podání L-karnitinu (100 mg/kg/den) se zdá být účinné nejen k prevenci deplece karnitinu, ale také umožní vylučování propionylkarnitinu močí, a tím snižuje toxicitu propionátu.

Léčba metronidazolem

Mikrobiální tvorba propionátu může být potlačena antibiotiky a chemoterapeutiky. U metronidazolu , chemoterapeutika, které inhibuje anaerobní střevní flóru, bylo zjištěno, že je specificky účinný u pacientů s MMA a PA při snižování vylučování metabolitů propionátu močí o 40 %. Dlouhodobá léčba metronidazolem (v dávce 10 - 20 mg/kg 1x denně po dobu deseti po sobě jdoucích dnů každý měsíc) může mít výrazný klinický přínos. Intermitentní podávání může zabránit známým vedlejším účinkům léku, jako je leukopenie, periferní neuropatie a pseudomembranózní kolitida.

Růstový hormon

Růstový hormon indukuje anabolismus bílkovin. Je kontraindikován u akutně nemocného pacienta, ale je potenciálně užitečný pro dlouhodobé použití u pacientů se špatným růstem. To je místo pro léčbu rekombinantním lidským růstovým hormonem jako adjuvantní léčbu u některých pacientů s MMA a PA, hlavně u těch s omezeným růstem, jsou ale nutné dlouhodobé kontrolované studie.

Biochemické monitorování

V průběhu dekompenzace by měly být monitorovány amoniak v plazmě, krevní plyny, laktát, glukóza, kyselina močová a ketolátky v moči. Některé skupiny také měří vylučování močoviny močí. Jsou důležité pravidelné analýzy aminokyselin (všech esenciálních aminokyselin a zvláště isoleucinu). Měla by být kontrolována také MMA v plazmě nebo moči s cílem určit u každého jednotlivého pacienta nejnižší možnou hladinu na léčbě. Užitečné může být měření karnitinu/acylkarnitinů v krvi. V počátcích léčby mohou být měřeny koncentrace mastných kyselin s lichým počtem atomů uhlíku.

Prognóza

Asi 15 % pacientů s MMA je vitamin B12-responzivních a mají mírnou formu poruchy a dobrou dlouhodobou prognózu. Naopak vitamin B12-nonresponzivní pacienti s MMA a PA mají závažné onemocnění a řadu encefalopatických atak, hlavně během interkurentních infekcí.

Pro všechny formy MMA platí, že pacienti mut0 mají nejhorší prognózu a pacienti s vitamin B12-responzivním deficitem cblA a pacienti mut- mají prognózu nejlepší. Vzhledem k časné diagnóze a lepší léčbě se prognóza pacientů s PA a MMA v poslední dekádě zlepšila. Podíl přeživších do časného a středního dětství nyní převyšuje 70 %. Ale morbidita, hodnocená podle kognitivního vývoje, zůstává vysoká, většina pacientů má vývojový kvocient v pásmu mírné a střední retardace. Se zlepšenou péčí klesá frekvence růstového opoždění a nyní má většina pacientů s PA a MMA růstové křivky v normálním rozmezí.

Výskyt abnormálních neurologických symptomů (hlavně poruchy hybnosti, chorea, dystonie) s věkem stoupá.

Chronické progresivní postižení renálních funkcí je častou a závažnou komplikací, která se manifestuje u starších pacientů s vysokým vylučováním MMA. Transplantace ledvin bude asi potřebná pro mnoho pacientů s MMA, kteří přežijí do adolescence.

Zahrnutí MMA a PA do novorozeneckých screeningových programů metodou MS/MS umožní identifikovat formy chorob s pozdním začátkem již v novorozeneckém období a přispět k dalšímu zlepšení prognózy v této skupině.

Je pouze jediná zpráva o ženě s MMA, která donosila těhotenství do termínu. Těhotenství bylo úspěšné i přes vysoké hladiny kyseliny metylmalonové v krvi a moči.

Transplantace jater

Špatná dlouhodobá prognóza spojená s vysokým rizikem komplikací vyvolává otázku týkající se dalších léčebných postupů, jako je transplantace jater, u těchto obtížně léčitelných pacientů. I když tato procedura má často sama o sobě závažné komplikace, má dobrý metabolický účinek. Transplantaci jater prodělala řada pacientů různého věku (od časného kojeneckého věku do dospělosti) s PA a MMA. Po úspěšné transplantaci se většina pacientů vrátila na normální stravu. Ale u několika pacientů se po letech na normální stravě rozvinula akutní dekompenzace a nekróza v bazálních gangliích. Přes někdy pouze malé zlepšení v hladinách cirkulujících metabolitů propionyl-CoA se o něco snížil počet život ohrožujících atak.

Dnes se doporučuje ponechat tyto pacienty na volné dietě a pokračovat v suplementaci karnitinu. Důležitá je zkušenost, že se vždy nezabrání progresivnímu selhání ledvin a neurologické dysfunkci ani metabolickým atakám.

Léčba interkurentní dekompenzace

Zabránit akutním interkurentním atakám nebo je minimalizovat vyžaduje znát situace, které mohou vyvolat katabolismus bílkovin. Mezi tyto situace patří interkurentní infekce, imunizace, trauma, anestezie a chirurgický výkon a porušení diety. Ve všech případech je součástí léčby snížení příjmu bílkovin. Všichni pacienti by měli mít detailní instrukce včetně doporučení o dietě v mírné akutní situaci, kdy je příjem přirozené bílkoviny snížen na polovinu, a v závažné akutní situaci, kdy je příjem přirozené bílkoviny zastaven. V obou případech je zvýšen příjem energie s použitím sacharidů a lipidů v podobě roztoků založených na formuli bez bílkovin nebo směsi polymeru glukózy a lipidů rozpuštěných v perorálním rehydratačním roztoku.

Dětem léčeným směsí specifických aminokyselin má být podána obvyklá suplementace, ale je třeba si uvědomovat, že zvyšují osmolaritu a díky jejich chuti je nezbytné jejich podání nasogastrickou sondou. Jejich použití je u MMA a PA kontraindikováno v případech těžké hyperamonémie.

Doma jsou roztoky podávány v malých častých porcích ve dne i v noci nebo nasogastrickou sondou. Po 24 - 48 hodinách, pokud se dítěti daří dobře, je během 2 - 3 dnů znovu zavedena obvyklá dieta.

V případech klinické dekompenzace s anorexií a/nebo žaludeční intolerancí nebo pokud se dítěti nedaří dobře, musí být pacient hospitalizován ke zhodnocení klinického stavu, ke zjištění a léčení interkurentního onemocnění a k zastavení katabolismu bílkovin. Akutní léčba závisí na přítomnosti dehydratace, acidózy, ketózy a hyperamonémie. Intravenózní dehydratace po dobu 12 - 24 hodin obvykle vede k dostatečnému klinickému zlepšení, které umožňuje postupné zavedení kontinuální enterální výživy. V tomto okamžiku by do stravy měla být zavedena přirozená bílkovina alespoň ke krytí minimálních dietních požadavků. Příjem energie je zajištěn podáváním sacharidů a lipidů s aplikací stejných pravidel, jaká jsou uvedena u léčby forem s pozdním začátkem. V tomto stadiu léčení se doporučuje pečlivé hodnocení metabolického stavu, neboť stav je labilní a může se zhoršit, což vyžaduje úpravy léčby. Naopak, pokud se stav pacienta rychle zlepšuje, měla by být bez odkladů zavedena jejich obvyklá dieta.

V případech závažné dekompenzace nebo zhoršení klinického a metabolického stavu je totální parenterální výživa účinným prostředkem ke zlepšení metabolické dysbalance a měla by zabránit použití extrakorporálních eliminačních procedur. Rozhodnutí o použití těchto terapeutických prostředků je urgentní rozhodnutí, pro které neexistují objektivní kritéria. Volba způsobu léčby závisí především na místním vybavení a zkušenostech a je třeba mít na mysli, že opatření zahájená příliš pozdě pravděpodobně nebudou mít úspěch. Pro další informaci viz také.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster