Detail hesla - Homocystinurie z deficitu cystathionin b-syntázy

Homocystinurie z deficitu cystathionin b-syntázy



Slovníková definice
Porucha metabolizmu metioninu s autosomálně recesivní dědičností a s postižením cévního systému, CNS a pojiva. Fenotypicky připomíná Marfanův syndrom.

Plná definice
Klinické projevy

Součástí typických projevů je postižení očí, kostry, centrálního nervového systému a vaskulárního systému. Pacienti jsou při narození normální a nejsou-li léčeni, progresivně se rozvíjí plný klinický obraz.

Oči

Dislokace očních čoček (ectopia lentis), myopie a glaukom jsou časté, závažné a charakteristické komplikace. Může se objevit i odchlípení a degenerace sítnice, atrofie optiků a katarakta. Myopie může předcházet dislokaci čoček a poté se zhoršuje.

Ectopia lentis je zjišťována u většiny neléčených pacientů ve věku 5 - 10 let a u téměř všech neléčených pacientů do konce čtvrté dekády a je často vodítkem k diagnóze. Dislokace je obvykle dolů, zatímco u Marfanova syndromu, fenokopie homocystinurie způsobené mutacemi v genu pro fibrillin1, je obvykle nahoru. Jakmile dojde k ektopii čočky, může být zřejmé při pohybech očí nebo hlavy zvláštní chvění duhovky (iridodonesis) .

Kostra

Osteoporóza je zjišťována nepravidelně, alespoň v dětství. Častými nálezy jsou skolióza a náchylnost k patologickým frakturám a zhroucení obratlů. Jako u Marfanova syndromu bývají pacienti s homocystinurií kolem puberty vysocí s tenkými a delšími (dolichostenomelia) dlouhými kostmi, s rozšířenými metafýzami a epifýzami, zvláště kolen, a arachnodyktylií, přítomnou asi u poloviny pacientů. Mezi další kostní deformity patří knoflíkovitá kolena, pes cavus a pectus carinatum nebo excavatum. Omezená hybnost kloubů, zvláště na končetinách, kontrastuje s kloubní laxicitou pozorovanou u Marfanova syndromu. Mezi patologické RTG nálezy patří bikonkávní a zploštělé intervertebrální disky, zástava růstových linií v distálních tibiích, metafyzární spikuly v rukou a nohou, rozšířené karpální kosti, opožděný vývoj os lunatum a zkrácení čtyř metakarpů.

Centrální nervový systém

Opoždění vývoje a mentální retardace s různým stupněm závažnosti postihují asi 60 % pacientů. Křeče, odchylky na EEG a psychiatrické poruchy byly popisovány u asi poloviny případů. Fokální neurologické symptomy mohou být důsledkem cerebrovaskulárních příhod.

Vaskulární systém

Tromboembolické komplikace , ke kterým dochází v tepnách i žilách ve všech částech těla, jsou hlavní příčinou morbidity a mortality. Prognóza je ovlivněna místem a rozsahem cévní okluze. Tromboflebitida a plicní embolie jsou nejčastějšími cévními příhodami. Trombóza velkých a středních tepen, zvláště karotid a renálních tepen, je častou příčinou smrti. Ischemická choroba srdeční je méně nápadným rysem homocystinurie. Bylo publikováno, že asociace s ostatními fenotypy, spojenými se zvýšeným rizikem cévního nemocnění, jako je Leidenská mutace R506Q v genu pro faktor V nebo mutace 677C ® T v genu MTHFR, zvyšují u pacientů s homocystinurií riziko trombózy.

Další symptomy

U pacientů s homocystinurií byly popsány jako vzácné nálezy spontánní pneumotorax a pankreatitida.

Klinická variabilita a přirozený průběh

Spektrum klinických odchylek je široký a mírné případy mohou být poznány pouze při pozdních komplikacích, jako jsou tromboembolické příhody.

Na základě podrobných informací o 629 pacientech byla vypočtena Muddem et al. křivka příhod v závislosti na čase pro většinu klinických projevů a mortalitu. Každá odchylka se objeví signifikantně dříve u vysokého procenta neléčených pyridoxin-neresponzivních jedinců než u neléčených pyridoxin-responzivních jedinců. Riziko tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili chirurgický výkon, bylo relativně malé, komplikace, z nichž šest bylo letálních, byly zaznamenány pouze u 25 pacientů po 586 operacích.

Italská multicentrická studie odhalila významný výskyt ektopie čočky, mentální retardace, křečí, dolichostenomelie a trombotických příhod u párů postižených sourozenců, což podporuje dominující roli genetických faktorů při určování fenotypu. Byly popsány vzácné případy intrafamiliární variability. Pravděpodobně časná diagnóza a přísná compliance změní přirozený průběh kardiovaskulárního a mentálního postižení i u pyridoxin-neresponzivních jedinců.

Prognóza těhotenství

Pyridoxin-responzivní ženy mohou absolvovat těhotenství bez významného rizika malformací u plodů. Je mnohem méně zkušeností s prognózou těhotenství u neresponzivních žen. Nedávno byly uvedeny podrobnosti o 15 těhotenstvích u 11 žen, z nichž pět bylo pyridoxin-neresponzivních. Komplikace těhotenství zahrnovaly preeklampsii ve dvou těhotenstvích a povrchovou žilní trombózu ve 3. těhotenství. Spontánní potrat v 1. trimestru byl pozorován ve dvou těhotenstvích. Z 10 těhotenství se narodili zdraví novorozenci a jeden novorozenec měl mnohočetné vrozené anomálie a jiný měl Beckwith-Wiedemannův syndrom. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi závažností biochemických odchylek během těhotenství a komplikacemi v těhotenství nebo problémy u novorozenců. Výsledky této studie předpokládají, že těhotenské komplikace a postižení u potomků nejsou časté. Přesto je pečlivé monitorování těchto těhotenství nezbytné.

Metabolické odchylky

Aktivita cystathionin b -syntázy (CBS) může být zjištěna v mnoha tkáních, včetně jater, mozku, pankreatu a kultivovaných fibroblastů. Kromě koenzymu pyridoxalfosfátu CBS také váže dva další ligandy, aktivátor S-adenosylmethionin a polovinu hemu s neznámou funkcí. In vivo reponzivita na farmakologické dávky pyridoxinu, přítomná asi u 50 % pacientů s homocystinurií, je obecně spojená s přítomností malého množství reziduální enzymatické aktivity, i když jsou známé výjimky z tohoto pravidla.

Deficit CBS vede k hromadění methioninu, homocysteinu a jejich S-adenosyl-derivátů v tkáních a k nedostatku cystathioninu a k nízkým hladinám cysteinu. -SH skupiny homocysteinu asi reagují s -SH skupinami druhé molekuly homocysteinu nebo jiných molekul, což vede k tvorbě řady disulfidických sloučenin, jako je homocystin, smíšený disulfid homocystein-cystein nebo k vazbě homocysteinu na bílkoviny.

Patofyziologie deficitu CBS dosud nebyla kompletně objasněna, ale hromadění homocysteinu hraje pravděpodobně hlavní roli při vzniku některých nejzávažnějších klinických projevů, včetně generalizovaného cévního postižení a tromboembolických komplikací. Předpokládá se, že tromboembolie jsou důsledkem homocysteinem způsobených odchylek krevních destiček, endoteliálních buněk a koagulačních faktorů. Bylo studováno mnoho mechanismů, ale dosud nebyla vyslovena jednotná teorie.

Například nedávná studie u pacientů s homocystinurií poukázala na zvýšenou peroxidaci kyseliny arachidonové jako důležitý mechanismus související s hyperhomocysteinémií a na aktivaci destiček u pacientů s deficitem CBS, kde se předpokládá možný účinek léčby vitaminem E.

Kromě jiných škodlivých účinků může homocystein způsobovat abnormální cross-linking kolagenu, který vede u pacientů k odchylkám kůže, kloubů a kostry. Tento mechanismus asi nezpůsobuje poškození nekolagenních zonálních vláken čoček, které jsou pravděpodobně způsobeny poruchou struktury fibrillinu.

Genetika

Homocystinurie z deficitu CBS je dědičná autozomálně recesivně. Klinické a biochemické variace, např. responzivita na pyridoxin, jsou také určeny geneticky a souvisejí se specifickými mutacemi.

Celosvětová frekvence homocystinurie se uvádí jako 1/344 000, ale v Irsku je mnohem vyšší - 1/65 000. Výsledky screeningu malých populací novorozenců na nejběžnější mutaci CBS (I278T, viz dále) předpokládají, že incidence v Dánsku by mohla být vyšší, ale je potřeba zjištění potvrdit ve větším měřítku.

Gen pro CBS je lokalizován na chromozomu 21 (21q22.3). Molekulární studie u pacientů vedly k určení více než 130 mutací, z nichž většina je privátních 9 a web provozovaný J. P. Krausem http://uchsc.edu/sm/cbs/cbsdata/cbsmain.htm].

Zdá se, že pouze několik mutací má epidemiologický význam. Mutace I278T, která byla nalezena u asi 25 % homocystinurických alel a A114V jsou spojeny s pyridoxin-responzivní formou choroby. Mutace G307S se většinou nachází u pacientů irského původu a není vázána s odpovědí na pyridoxin. Složení heterozygoti vykazují variabilní odpověď na pyridoxin, ale přítomnost mutace I278T asi s sebou nese responzivitu na pyridoxin i u složených heterozygotů.

Nejméně 5 % kavkazských alel má v exonu 8 68 pb duplikaci ze spojení intronu a exonu a mutaci I278T. Nedávno bylo prokázáno, že typická nukleotidová struktura 68 pb duplikace umožňuje zachování původní sekvence, a tím i funkce proteinu. Byla také zkoumána role této polymorfní mutace jako rizikového faktoru u mírné hyperhomocysteinémie a u multifaktoriálního onemocnění vztahujícího se k této poruše s nejasnými závěry.

Jako u mnoha jiných dědičných metabolických poruch je molekulární přístup k diagnostice deficitu CBS silný nástroj, ale je omezený vysokým zastoupením privátních mutací. Obecně hledání nejčastějších mutací v dané populaci může být vděčné, ale systematický screening mutací celé kódující oblasti genu CBS je základním předpokladem pro spolehlivé stanovení korelace genotyp/fenotyp nejen proto, že u některých pacientů byly na jedné alele pozorovány dvě mutace. DNA vazebná analýza zůstává volbou pro prenatální diagnostiku deficitu CBS nebo detekci přenašečů mezi členy rodiny za předpokladu, že je dostupná DNA od postiženého jedince v geneticky informativní rodině.

Podle našich znalostí dosud nebyla vytvořena žádná strategie genetické léčby.

Diagnostické testy

Screening moči kyanid-nitroprussidovým testem často poskytne pozitivní výsledky, ale může být také negativní a je nespecifický.

Diagnóza může být stanovena kvantitativním vyšetřením aminokyselin v plazmě , které musí být provedeno ihned, aby se zabránilo ztrátám disulfidových aminokyselin vazbou na bílkoviny. Pro deficit CBS jsou typické zvýšené hladiny methioninu, homocystinu a disulfidu cystein-homocystein, nízké hladiny cystinu a není zvýšená koncentrace cystathioninu. Někteří pyridoxin-responzivní pacienti jsou tak výjimečně extrémně citliví na velmi nízkou suplementaci pyridoxinu obsaženého v multivitaminových tabletách, že mohou být získány falešně negativní výsledky.

Stanovení hladiny celkového homocysteinu v plazmě po ošetření vzorku plazmy redukujícími látkami je vhodné pro předběžnou diagnózu i monitorování léčby. Stanovení hladiny celkového homocysteinu v plazmě včetně různých dostupných metod bylo zevrubně revidováno. Normální hodnoty celkového homocyst(e)inu v plazmě jsou nižší než 15 m mol/l, zatímco u většiny neléčených pacientů s deficitem CBS jsou hodnoty nad 200 m mol/l.

Hyperhomocyst(e)inémie se také objevuje u remetylačních poruch z deficitu 5,10-metylentetrahydrofolátreduktázy a 5-metyltetrahydrofoláthomocysteinmetyltransferázy buď izolované, nebo z deficitu kobalaminového metabolismu v cytosolu. Tyto poruchy mohou být většinou odlišeny od deficitu CBS podle velmi nízké až normální hladiny methioninu v plazmě. Je nutno poznamenat, že u deficitu CBS mají koncentrace methioninu tendenci k poklesu s věkem a u některých starších pacientů mohou být dokonce normální. Tento pokles může být způsoben deplecí folátu, a z toho vyplývající snížené kapacity remetylace.

Je nutno si uvědomit, že je známa široká řada negenetických příčin hyperhomocyst(e)inémie včetně selhání ledvin a podání léků, jako jsou methotrexát, trimethoprim a niacin.

Definitivní diagnostika vyžaduje průkaz výrazně snížené aktivity CBS , obvykle stanovené v kultivovaných kožních fibroblastech, ale možná je také ve fytohemaglutininem stimulovaných lymfocytech a v jaterní biopsii. Výjimečně mohou mít pacienti signifikantní reziduální aktivitu CBS ve fibroblastech, i když mají typické projevy choroby.

Molekulární diagnostika deficitu CBS je nyní dalším významným přístupem k diagnostice.

V mnoha zemích byly zavedeny novorozenecké masové screeningové programy, založené na detekci hypermethioninémie. Byla navržena snížená hodnota cut-off methioninu na 67 m mol/l ke snížení vysokého procenta falešně negativních výsledků dříve uváděných u pyridoxin-responzivních pacientů.

Prenatální diagnostika

Prenatální diagnostika homocystinurie se provádí ve vysoce rizikových těhotenstvích stanovením aktivity CBS v kultivovaných amniocytech. Aktivita CBS je velmi nízká v nativních choriových klcích kontrol a může být měřena pouze po kultivaci.

V rodinách, kde jsou známé mutace, umožňuje přímá analýza genu CBS rychlou prenatální diagnostiku a v ostatních případech může mít diagnostickou hodnotu DNA vazebná analýza na lokus CBS.

Heterozygoti

Na skupinové bázi byly jasně prokázány rozdíly mezi obligátními heterozygoty a kontrolami buď stanovením hladin homocyst(e)inu v plazmě po zátěži methioninem, nebo stanovením enzymatické aktivity CBS v jaterní biopsii, kultivovaných kožních fibroblastech nebo ve fytohemaglutininem stimulovaných lymfocytech. Překryv hodnot získaných od velkého počtu obligátních heterozygotů s hodnotami kontrol však omezuje u jednotlivých osob význam těchto dvou přístupů pro testování heterozygotie.

Molekulární analýza známých mutací umožňuje detekci heterozygotů v jednotlivých rodinách a heterozygoti mohou být vyhledáváni populačním screeningem nejběžnějších mutací v genu CBS. Aktivita CBS ve fibroblastech srovnatelná s heterozygotií byla zjištěna u významného počtu pacientů s cévním onemocněním s hyperhomocyst(e)inémií. U pacientů postižených předčasným cévním onemocněním však molekulárně genetické studie při průkazu kauzální role heterozygotie CBS selhaly.

Léčba a prognóza

Cílem léčby je snížit hladiny celkového homocyst(e)inu v plazmě na hodnoty co nejbližší normálním hodnotám při zajištění normálního růstu.

Koncentrace cystinu v plazmě by měla být udržována v normálním rozmezí (67 ± 20 m mol/l) a je-li to nutné, měl by cystin být suplementován (až 200 mg/kg/den).

Hladiny homocysteinu mohou být sníženy řadou různých způsobů a nejlepší přístup nebo jejich kombinace u konkrétního pacienta závisí na podstatě poruchy a sociálních faktorech.

Asi polovina pacientů s deficitem CBS odpovídá, i když často jen částečně, na velké p.o. dávky pyridoxinu . U asi 10 % těchto pacientů, kteří zcela odpovídají na podání pyridoxinu, se hladiny celkového homocysteinu, methioninu a cystinu nalačno upravují na normální hodnoty až během několika týdnů podávání pyridoxinu v dávce několika mg až 1000 mg denně. Odpověď na vitamin je také ovlivněna deplecí folátu, která může být způsobena samotným podáním pyridoxinu. Proto by měl být k léčbě přidán folát (5 - 10 mg/den). Ověřování responzivity na pyridoxin začíná dávkou 100 mg/den a je-li to nutné, dávka se progresivně zvyšuje na 500 - 1000 mg/den s monitorováním hladin methioninu a celkového homocysteinu každý druhý den.

Jelikož dávky vyšší než 1000 mg/den jsou spojeny se senzorickou neuropatií, měly by být dávky pyridoxinu drženy na co nejnižší dávce, při které se dosáhne metabolické kompenzace. Zvláště by měly být vyloučeny dávky vyšší než 250 mg/den u novorozenců a malých kojenců.

U pacientů, kteří neodpovídají na pyridoxin, musí být zahájena a po celý život dodržována dieta s nízkým obsahem methioninu a vysokým obsahem cystinu.

Méně přísná dieta s omezením methioninu může být také nezbytná k dosažení adekvátní kompenzace u pyridoxin-responzivních pacientů. Syntetické směsi aminokyselin bez methioninu jsou komerčně dostupné a jsou zvlášť užitečné pro kojence. Požadavky na methionin zajistí malé množství kojenecké formule. Je nutná také suplementace esenciálních mastných kyselin a sacharidů , nejsou-li obsaženy ve směsi aminokyselin bez methioninu. Po kojeneckém období mohou být do stravy zavedeny potraviny s bílkovinami s nízkým obsahem methioninu, včetně želatiny a luštěnin, jako je čočka a sojové boby. Mělo by ale být zdůrazněno, že formule s modifikovanou sójou jsou obvykle obohaceny methioninem. Kromě pyridoxinu, folátu a možná vitaminu B12 je doporučována obvyklá suplementace vitaminů a minerálních látek .

Betain , podávaný p.o. v maximální dávce 150 mg/kg/den (maximálně 6 - 9 g u dospělých) je další důležitou látkou snižující hladinu homocysteinu, která je zvláště vhodná, není-li uspokojivá dietní compliance. U starších dětí je betain podáván v dávce 6 - 9 g denně, rozdělen do tří dávek. Betain remetyluje homocystein, což často vede k velmi vysokým koncentracím methioninu, ale bez zřejmého vlivu na patofyziologii choroby. Nedávno byl ale u několika případů popsán nevysvětlený edém mozku u dětí léčených betainem.

Suplementace vitaminu C (1 g/den) zlepšila u pa­cientů s deficitem CBS endoteliální dysfunkci a předpokládá se možný vliv na snížení dlouhodobých rizik aterotrombotických komplikací. Je třeba ověřit význam dlouhodobé léčby antitrombotickými látkami, jako je dipyridamol (4x denně 100 mg), buď samotným, nebo v kombinaci s aspirinem (100 mg dipyridamolu/den a 100 mg aspirinu/den). Do té doby by nutnost takové léčby měla být hodnocena individuálně.

Ať už se používá jakákoliv kombinace postupů, dosažení normálních hladin celkového homocysteinu je u většiny pacientů velmi obtížné. Prevence závažných klinických symptomů, spojených s touto poruchou, však vyžaduje celoživotní léčbu, a u pacientů, u nichž bylo jako adekvátní léčba zvoleno snížení hladin homocysteinu v plazmě, bylo dosaženo významného tlaku na změnu prognózy. Výsledky mezinárodní studie poskytly pevný základ pro hodnocení minulých i budoucích terapeutických postupů.

Je-li dieta s nízkým obsahem methioninu zahájena v novorozeneckém období, zabrání se mentální retardaci, je oddálen začátek a progrese dislokace čočky a klesá incidence křečí. Při pozdním stanovení diagnózy a jsou-li responzivní jedinci léčeni pyridoxinem, dojde k první tromboembolické atace později.

U desetiletého jedince s pyridoxin-neresponzivním deficitem CBS s dobrou compliance při léčbě od narození bylo popsáno normální IQ. Léčebné postupy zaměřené na snížení hladin homocysteinu v plazmě také signifikantně snižují kardiovaskulární riziko u pacientů s homocystinurií i přes nedostatečnou biochemickou kompenzaci.

Závěrem lze říci, že léčebný úspěch jednoznačně závisí na časné diagnóze a léčbě a je vhodný pro masový novorozenecký screening.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster