Detail hesla - Deficit Δ1-pyrrolin -5-karboxylátsyntázy

Deficit Δ1-pyrrolin -5-karboxylátsyntázy



Slovníková definice
Pravděpodobně autozomálně recesivně dědičné onemocnění popsané u dvou sourozenců. Onemocnění se projevilo v časném kojeneckém věku opožděným vývojem, kloubní laxicitou, kožní hyperelasticitou, svalovou hypotonií a neprospíváním. Později pak oboustrannou subkapsulární kataraktou, progresivní mentální a motorickou retardací.

Plná definice
Klinické projevy

U dvou sourozenců, kteří se narodili z kosanguinního vztahu, je omezená klinická informace. Oba se dostali do klinické péče v časném kojeneckém věku pro opoždění vývoje, kloubní laxicitu, kožní hyperelasticitu, svalovou hypotonii a neprospívání. Ve čtyřech letech se u chlapce a ve 20 měsících u jeho mladší sestry objevila oboustranná subkapsulární katarakta. U obou sourozenců se po pátém roce věku objevilo progresivní mentální a motorické postižení, které vedlo k těžké mentální retardaci (IQ 50). Pacienti měli těžkou hypotonii, dystonii rukou a nohou, atrofii svalů končetin, pyramidový syndrom a periferní, hlavně axonální neuropatii s progresivně sníženou rychlostí vedení vzruchu periferním motorickým nervem, takže před dosažením věku 15 a 21 let nebyli schopni chodit.

Metabolické odchylky

Metabolické odchylky popsané u dvou sourozenců zahrnovaly mírnou hyperamonémii, hypoornithinémii, hypocitrulinémii, hypoargininémii a hypoprolinémii, soubor metabolických odchylek, který je kompatibilní s poruchou syntézy prolinu a ornithinu z deficitu Δ1-pyrrolin-5-karboxylátsyntázy (P5CS).

Tento enzym katalyzuje základní krok v metabolismu, v němž jsou prolin, ornithin a arginin syntetizovány z glutamátu. V pojivové tkáni jsou vysoké požadavky na prolin pro syntézu kolagenu. Deficitní syntéza prolinu může poškozovat proteosyntézu v epiteliích čočky a/nebo ve fibroblastech a je také možné, že metabolismus P5CS přispívá k antioxidační ochraně čoček. Aktivita P5CS je přítomna v mozku a prolin je považován za inhibiční neurotransmitér v CNS. Porušená syntéza prolinu je tak v souladu s mnoha klinickými odchylkami u těchto ­pa­cien­tů, jako je kloubní laxicita a hyperelastická kůže, katarakta a progresivní neurodegenerativní postižení.

Paradoxní hyperamonémie při hladovění, popisovaná u jednoho z pacientů, je v souladu s relativním deficitem ornithinu, který omezuje tvorbu močoviny a detoxikaci amoniaku v játrech. Po jídle arginin z jídla dočasně upraví deficit vznikem ornithinu účinkem arginázy, a tak podpoří funkci cyklu močoviny. Důsledkem je, že koncentrace amoniaku v plazmě klesne i přes příjem dusíku v jídle. Je nutno poznamenat, že v této speciální situaci se arginin stává esenciální aminokyselinou.

Genetika

Deficit P5CS je pravděpodobně dědičný autozomálně recesivně. Jediní dva publikovaní sourozenci mají kosanguinní rodiče a jsou homozygoti pro mutaci R84Q, která mění konzervovaný úsek v doméně P5CS pro g -glutamylkinázu. Mutace R84Q při expresi v savčích buňkách dramaticky snižuje aktivitu P5CS.

Diagnostické testy

Jelikož patologický metabolický profil je korigován po najedení, je snadné přehlédnout metabolický fenotyp deficitu P5CS. Kombinace nízké hladiny ornithinu, citrulinu, argininu a prolinu nalačno a tendence k paradoxní hyperamonémii nalačno nebo jedna z nich spolu s klinickým fenotypem neurodegenerativního onemocnění s periferní neuropatií a/nebo kataraktou a postižení pojivové tkáně by měly vést k podezření na tuto poruchu. Kromě nízké hladiny prolinu se metabolický profil podobá profilu pozorovanému u novorozeneckého deficitu OAT.

Aktivita P5CS je nedetekovatelná ve fibroblastech. Zátěžový test s ornithinem u publikovaných sourozenců vedl k přechodné parciální korekci koncentrací prolinu, citrulinu a argininu a nepřímé enzymatické studie prokázaly sníženou biosyntézu prolinu ve fibroblastech, což dokládá biologický význam metabolického bloku na úrovni P5CS in vivo.

Léčba a prognóza

Suplementace deficitních aminokyselin se zdá být racionálním terapeutickým přístupem. Ale podání ornithinu dvěma publikovaným sourozencům v pozdním stadiu onemocnění nevedlo k žádnému klinickému zlepšení. Časná diagnostika by poskytla příležitost k léčebné studii s podáním aminokyselinového koktejlu, obsahujícího citrulin, arginin, ornithin a prolin.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster