Detail hesla - Intolerance bílkovin s lysinurií

Intolerance bílkovin s lysinurií



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Bylo publikováno nebo nám je známo více než 120 pacientů s intolerancí bílkovin s lysinurií, (lysinuric protein intolerance, LPI), z toho 49 z Finska. Přirozený průběh ještě nebyl zcela charakterizován, neboť většina z nejstarších pacientů je ve věku kolem 30 let.

Novorozenci a kojenci jsou obvykle asymptomatičtí, jsou-li krmeni pouze mateřským mlékem. Postprandiální ataky hyperamonémie se často objeví, když kojenec dostane formuli nebo přídavky s vysokým obsahem bílkovin. Hyperamonémie se může projevit jako odmítání krmení, zvracení, stupor a bezvědomí. Násilné krmení nasogastrickou sondou může být smrtelné. Obvykle ve věku kolem jednoho roku se rozvine silná averze vůči jídlům s vysokým obsahem bílkovin s neprospíváním. Játra a slezina jsou mírně zvětšeny.

U batolat a dětí ve školním věku jsou nejčastějšími symptomy porucha růstu a hepatosplenomegalie. Děti jsou obvykle hypotonické, vyskytuje se svalová únavnost a po malých traumatech se mohou objevit zlomeniny. Neurologický vývoj je normální, pokud byla vyloučena závažná nebo prolondovaná hyperamonémie. Maturace kostí je opožděná a časté je i opoždění puberty.

V dospělém věku je zřetelná klinická heterogenita LPI. Většina pacientů má mírně menší postavu s hojným podkožním tukem na hrudníku čtvercového tvaru a tenké končetiny. Mohou mít výraznou hepatomegalii s nebo bez splenomegalie. Dvě třetiny mají kostní změny, např. osteopenii, ale patologické zlomeniny jsou vzácné. Běžné jsou RTG známky plicní fibrózy, ale několik pacientů mělo symptomatickou intersticiální plicní chorobu. Mentální úroveň se pohybuje od normální po mírnou retardaci, v závislosti na předchozí hyperamonémii.

Někteří pacienti mají mírnou normochromní nebo hypochromní anémii, leukopenii a trombocytopenii a počet retikulocytů je často mírně zvýšený. Hodnoty koncentrace sérového ferritinu a aktivity laktátdehydrogenázy jsou často zvýšené, kdežto koncentrace železa a transferinu jsou normální. Byly popsány zvýšené koncentrace IgG a odchylky v distribuci subpopulací lymfocytů a humorálních imunitních odpovědí. Infekce varicellou jsou obvykle závažné a mohou být smrtelné. Byla popsána řada případů systémového lupus erythematodes. Dalšími vzácnými komplikacemi jsou postižení kostní dřeně s erytrofagocytózou a intersticiálním plicním onemocněním s alveolární proteinózou. U některých pacientů byla popsána porucha tubulárních funkcí s mírnou proteinurií, glykosurií, fosfáturií a tubulární acidózou, mikroskopickou hematurií a sníženou glomerulární filtrací. Systematické vyšetřování odhalilo renální dysfunkci různého stupně u 30 % finských pacientů, u některých případů s rychlým poklesem glomerulární filtrace.

Několik dětí a dospělých zemřelo po velmi podobném průběhu s progresivním multiorgánovým selháním, často začínajícím intersticiálním plicním postižením a alveolární proteinózou, progresivní glomerulonefritidou, která vedla k insuficienci ledvin a závažné hemoragické diatéze. Jedno dítě s alveolární proteinózou absolvovalo úspěšnou transplantaci srdce a plic, ale zemřelo později při interkurentním onemocnění.

Těhotenství pacientek s LPI byla komplikována toxémií, anémií nebo krvácením během porodu, ale řada těhotenství proběhla úspěšně bez větších problémů.

Metabolické odchylky

U LPI je postižen transport dibazických aminokyselin lysinu, argininu a ornithinu na bazolaterální membráně epiteliálních buněk v renálních tubulech a tenkém střevě.

Jelikož se močí ztrácejí velká množství lysinu a o něco menší množství argininu a ornithinu a jejich střevní resorpce je omezená, klesají jejich koncentrace v plazmě. Koncentrace neutrálních aminokyselin v plazmě jsou mírně zvýšeny. Koncentrace glutaminu a alaninu jsou často zřetelně zvýšeny kvůli porušené funkci cyklu močoviny.

Není stále jasné, zda je transportní porucha vyjádřena také v neepiteliálních buňkách. Na rozdíl od původní zprávy  novější data uvádějí, že fibroblasty pacientů s LPI mají normální transport bazických aminokyselin, pravděpodobně díky jiným transportním izoformám. Také erytrocyty mají intaktní transport bazických aminokyselin. Předpokládá se porucha transportu v hepa­tocytech, neboť v játrech byly zjištěny normální nebo zvýšené koncentrace bazických aminokyselin v jaterní biopsii a byla diskutována možnost patologického transportu bazických aminokyselin v různých intracelulárních kompartmentech.

Hyperamonémie po požití bílkovin a snížená tolerance bílkovin u LPI připomíná symptomy deficitů v cyklu močoviny. Porucha funkce cyklu močoviny je nejlépe vysvětlena funkčním deficitem intermediátů argininu a ornithinu v hepatocytech. U většiny pacientů se vytvoří ochranná averze vůči jídlům s vysokým obsahem bílkovin, která dále poškozuje jejich příjem aminokyselin a zhoršuje deficity bazických aminokyselin a špatnou bílkovinnou výživu. Arginin je limitujícím prekurzorem oxidu dusnatého, proto může deficit argininu vést také k trvale nízkým koncentracím oxidu dusnatého, které mohou ovlivňovat cévní a imunologické funkce. Snížená dostupnost lysinu, esenciální aminokyseliny, hraje pravděpodobně významnou roli při špatném růstu a vzniku kostních a imunologických projevů u pacientů. Někteří pacienti mají těžký deficit karnitinu, který může být dietního původu, neboť hlavním zdrojem karnitinu je červené maso, které je u pacientů s LPI konzumováno ve velmi malém množství. Také chronický deficit lysinu může omezovat endogenní biosyntézu karnitinu. Patogenní mechanismy závažných klinických projevů LPI jsou stále neznámé. Nedávno byl publikován vynikající přehled pacientů.

Genetika

LPI je vzácná autozomálně recesivní porucha, bylo popsáno pouze přes 120 pacientů. Incidence je nejvyšší ve Finsku (1/60 000), skupiny rodin jsou známé také v Itálii a Japonsku, sporadické případy byly publikovány na všech kontinentech.

Gen SLC7A7 na chromozomu 14q kóduje lehkou podjednotku přenašeče dibazických aminokyselin y+LAT-1 .

Bylo popsáno minimálně 30 různých mutací, rozptýlených po celém genu. Všichni finští pacienti sdílejí stejnou founder mutaci 1181-2A>T , která způsobuje poruchu čtecího rámce a předčasný stopkodon. Fenotypová variabilita je široká mezi geneticky homogenními finskými pacienty i u homozygotních pacientů s jinými mutacemi, nebyla zjištěna žádná korelace genotyp/fenotyp.

Diagnostické testy

Diagnostika LPI je založena na kombinaci zvýšeného vylučování močí a nízkých koncentrací kationových aminokyselin v plazmě, zvláště lysinu. Koncentrace lysinu, argininu a ornithinu v plazmě jsou obvykle nižší než 80, 40 a 30 m mol/l. Jsou-li koncentrace aminokyselin v plazmě zvlášť nízké z důvodu velmi nízkého příjmu bílkovin, může být vylučování kationových aminokyselin močí výjimečně v referenčním rozmezí.

Koncentrace amoniaku v krvi po bílkovinných jídlech a po i.v. zátěži L-alaninu. U neléčených pacientů je téměř vždy postprandiální orotová acidurie. Mezi nespecifickým, ale běžným nálezem u pacientů s LPI je zvýšená aktivita laktátdehydrogenázy a zvýšená koncentrace ferritinu. V geneticky homogenní finské populaci lze diagnózu snadno potvrdit mutační analýzou.

Léčba a prognóza

Hlavním cílem léčby je zabránit hyperamonémii a zajistit dostatečný příjem bílkovin a esenciálních aminokyselin pro normální metabolismus a růst. Tolerance bílkovin u LPI může být zlepšena suplementací citrulinu, neutrální aminokyseliny, která je také intermediátem cyklu močoviny. Citrulin je přímo resorbován a částečně přeměněn na arginin a ornithin. Všechny tyto tři aminokyseliny zlepšují funkci cyklu močoviny. Podává se přibližně 100 mg/kg/den L-citrulinu ve 3 - 5 dávkách s jídly obsahujícími bílkovinu. Při suplementaci citrulinu děti obvykle tolerují 1,0 - 1,5 g/kg/den a dospělí 0,5 - 0,8 g/kg/den bílkoviny bez hyperamonémie nebo zvýšeného vylučování kyseliny orotové. V toleranci bílkoviny je výrazná individuální variabilita a infekce, těhotenství a laktace ji mohou výrazně změnit. Pro optimální léčbu je obvykle nutné časté domácí monitorování hladin amoniaku v krvi a sledování vylučování kyseliny orotové močí. U pacientů s trvale zvýšenými koncentracemi glutaminu a glycinu přidáváme Na benzoát nebo Na fenylbutyrát ke snížení nálože dusíku do cyklu močoviny.

Úprava deficitu lysinu u LPI je komplikovaná jeho špatnou resorpcí ve střevě a z toho vyplývajícími osmotickými průjmy. Ale pečlivě titrovaná dávka L-lysinchloridu může zvýšit koncentraci lysinu v plazmě na dolní hranici normálního rozmezí bez gastrointestinálních nebo jiných vedlejších účinků. Běžně suplementujeme všechny naše pacienty v dávce 20 - 30 mg/kg/den ve třech dávkách, ale je ještě brzy na hodnocení jeho účinku.

Suplementace karnitinu je indikovaná u pacientů se zřetelným deficitem karnitinu. Při limitované dietě pacient potřebuje suplementaci kalcia, vitaminů a stopových prvků, role zkušeného nutričního terapeuta je zásadní. U jednoho pacienta s insuficiencí ledvin a těžkou růstovou retardací jsme nedávno zahájili léčbu růstovým hormonem se slibnou časnou odpovědí a bez vedlejších účinků.

U LPI jsou akutní ataky hyperamonémie naštěstí vzácným problémem. Z výživy by měly být odstraněny složky obsahující bílkoviny a dusík a mělo by být podáváno dostatečné množství energie v podobě i.v. glukózy. I.v. infuze ornithinu, argininu nebo citrulinu v počáteční dávce 0,5 - 1,0 mmol/kg během 5 - 10 minut a dále v dávce 0,5 - 1,0 mmol/kg/hod rychle odstraní hyperamonémii. Také Na benzoát a Na fenylbutyrát mohou být podány k využití alternativního metabolismu při eliminaci amoniaku.

Pacienti s LPI by měli být očkováni proti viru varicelly-zooster a neočkovaní pacienti by měli být při této infekci ihned léčeni acyklovirem. Léčba imunitních komplikací nebo problémů s kostní dření včetně lymfocytární lymfohistiocytózy je stále ještě experimentální. V jednotlivých případech byla publikována dobrá odpověď na imunosupresivní léky a infuzi imunoglobulinu.

U alveolární proteinózy byla v některých případech účinná bronchoalveolární laváž a steroidní léčba. U idiopatické alveolární proteinózy byla nedávno navrhována léčba růstovým faktorem (granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Byla také vyzkoušena u jednoho dítěte s LPI, ale byla přerušena pro vedlejší účinky. Dítě později podstoupilo úspěšnou transplantaci srdce a plic, ale alveolární proteinóza se v transplantovaných plicích objevovala opakovaně.

I když hyperamonémie a mentální retardace mohou být vyloučeny léčbou citrulinem, řada dalších komplikací LPI se při současné léčbě dále vyvíjí a progreduje. Rozšiřování znalostí o mnoha nových multisystémových projevech LPI mění původní koncept, že jde u většiny případů o benigní a snadno léčitelné onemocnění.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster