Detail hesla - Deficit glutathionsyntetázy

Deficit glutathionsyntetázy



Slovníková definice
Dříve byly klinicky rozlišovány dvě formy deficitu glutathionsyntetázy (GS) – generalizovaná a erytrocytární. Dnes víme, že je pouze jeden gen pro glutathionsyntetázu, a je vhodnější nová klasifikace, založená na závažnosti klinických symptomů. Středně závažná a závažná forma jsou způsobeny mutacemi, které postihují hlavně katalytické vlastnosti enzymu a mírná forma je způsobena mutacemi, které postihují hlavně stabilitu enzymu.

Plná definice
Klinické projevy

Deficit GS byl zjištěn u více než 65 pacientů v asi 55 rodinách. Mezi nimi sedm pacientů mělo mírnou poruchu, 25 středně závažnou a 33 závažnou poruchu.

Klinické projevy jsou variabilní a pravděpodobně souvisejí se závažností enzymatického deficitu.

Pacient s mírným deficitem GS měl hemolytickou anémii jako jediný klinický symptom.

U pacientů se středně závažným deficitem GS se symptomy (metabolická acidóza, 5-oxoprolinurie, žloutenka a hemolytická anémie) projeví v prvních dnech života. Po novorozeneckém období je porucha obvykle stabilizovaná. Během atak gastroenteritidy a při jiných infekcích se však pacienti mohou dostat do kritického stavu, způsobeného závažnou acidózou a dysbalancí elektrolytů. Řada pacientů během takových atak zemřela.

Závažně postižení pacienti mají navíc progresivní postižení CNS včetně mentální retardace, ataxie, spasticity a křečí. Jeden pacient zemřel ve věku 28 let, pitva odhalila atrofii vrstvy granulárních buněk mozečku a fokální léze v kůře. Někteří závažně postižení pacienti měli také zvýšenou náchylnost k bakteriálním infekcím, způsobenou poruchou funkce granulocytů.

Metabolické odchylky

Koncentrace glutathionu v erytrocytech a jiných tkáních jsou velmi nízké, kdežto g -glutamylcystein, metabolit před enzymatickým blokem, se tvoří v nadbytku, což je způsobeno chyběním zpětnovazebné inhibice g -glutamylcysteinsyntetázy.

g -glutamylcystein je metabolizován na 5-oxoprolin (kyselinu pyroglutamovou) a cystein za účasti g -glutamylcyklotransferázy.

5-oxoprolin je přeměněn na glutamát za účasti 5-oxoprolinázy, která je v mnoha tkáních limitujícím enzymem g -glutamylového cyklu.

Excesivní tvorba 5-oxoprolinu přesahuje kapacitu 5-oxoprolinázy. Proto se 5-oxoprolin hromadí v tělesných tekutinách, způsobuje metabolickou acidózu a 5-oxoprolinurii .

Hladina g -glutamylcysteinu, hromadícího se u pacientů s deficitem GS, je v leukocytech podobná hladinám GSH v kontrolních buňkách. g -glutamylcystein obsahuje obě reaktivní části GSH (tj. g -glutamylové a sulfhydrylové reziduum), a může tak pravděpodobně kompenzovat nedostatek GSH, například při ochraně buněk proti oxidačnímu stresu.

Genetika

Mutovaný gen je přenášen autozomálně recesivně. Enzym je homodimér s molekulární váhou podjednotky 52kDa. V lidském genomu je pouze jedna kopie genu, je lokalizována na chromozomu 20q11.2.

U 42 pacientů s deficitem GS z 35 rodin bylo prokázáno 16 různých missense mutací, dvě delece, jedna inzerce, jedna nonsense mutace a devět sestřihových mutací 14 - 16, vlastní nepublikované výsledky]. Asi polovina pacientů byla homoalelická.

U jiných sedmi pacientů nebyly v kódujících exonech ani na hranicích exon-intron v genu pro GS zjištěny žádné kauzální mutace. Tito pacienti měli výrazně sníženou aktivitu GS v kultivovaných fibroblastech a hladiny enzymu byly nedetekovatelné při použití polyklonálních protilátek proti lidské GS. Mutační analýza odhalila u všech pacientů předtím nepublikovanou sestřihovou mutaci.

Diagnostické testy

Diagnóza je obvykle stanovena u novorozence s těžkou metabolickou acidózou, ale bez ketózy nebo hypoglykémie. V moči může být prokázáno plynovou chromatografií masivní vylučování 5-oxoprolinu (až 1 g/kg tělesné váhy/den). Je nutno poznamenat, že 5-oxoprolin je ninhydrin-negativní.

Snížené aktivity GS mohou být prokázány v erytrocytech, leukocytech nebo kultivovaných kožních fibroblastech. Rodiče obvykle mají intermediární aktivitu GS mezi pacienty a kontrolami. Intracelulární koncentrace GSH je výrazně snížená.

Může být provedena mutační analýza.

Prenatální diagnostika může být provedena analýzou 5-oxoprolinu v plodové vodě a enzymatickou analýzou nebo mutační analýzou ve vzorku choriových klků nebo v kultivovaných amniocytech. První publikované těhotenství u ženy se středně závažným deficitem GS končilo porodem normálního dítěte. Těhotenství a porod byly bez komplikací.

Léčba a prognóza

Léčba zahrnuje úpravu acidózy zpočátku s použitím Na bikarbonátu parenterálně a poté Na bikarbonátu nebo citrátu p.o. (až 10 mmol/kg váhy/den). Během atak akutních infekcí mohou být nutné vyšší dávky.

Bylo prokázáno, že vitamin E ( a -tokoferol) upravuje poruchu funkce granulocytů a měl by být podáván v dávkách kolem 10 mg/kg tělesné váhy/den.

Zdá se, že je přínosná i léčba vitaminem C (askorbát) 100 mg/kg tělesné váhy/den). Předpokládá se, že vitamin E a C doplní nedostatek GSH jako odstraňovače volných radikálů.

Léky, které vyvolávají hemolytické krize u pacientů s deficitem G6PDH, by měly být vyloučeny, aby bylo zabráněno těmto krizím.

N-acetylcystein by neměl být doporučován, neboť u pacientů s deficitem GS se hromadí cystein. Cystein ve velkých množstvích je znám jako neurotoxický.

Prognóza pacientů, alespoň u části, závisí na opatřeních během akutní ataky. Zvláště v novorozeneckém období je nezbytné korigovat metabolickou acidózu a elektrolytovou dysbalanci, léčit anémii a zabránit excesivní hyperbilirubinémii.

Výsledky dlouhodobé studie 28 pacientů z 24 rodin s deficitem GS naznačily, že časná suplementace vitaminů C a E může zlepšit dlouhodobou prognózu ochranou CNS před postižením. Dalším důkazem přínosu léčby vitaminem E u pacientů s deficitem GS je zjištění, že vitamin E in vitro chrání granulární buňky mozečku v mozku krys.

Je však důležité si uvědomit, že deficit GS je heterogenní porucha a že je obtížné předvídat prognózu u jednotlivých pacientů. Prognózu ovlivňují pravděpodobně také modifikující geny a environmentální faktory.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster