Detail hesla - Deficit Δ4-3-oxosteroid 5ß-reduktázy

Deficit Δ4-3-oxosteroid 5ß-reduktázy



Slovníková definice
Autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu SRD5B1 (AKR1D1), genu kódujícího enzym 5 b -reduktázu.

Plná definice
Klinické projevy

Pacienti, kteří vylučují 3-oxo-Δ4 žlučové kyseliny jako hlavní žlučové kyseliny v moči, mohou být rozděleni do tří skupin - na ty, kteří mají mutace v genu SRD5B1 (AKR1D1), genu kódujícím enzym 5 b -reduktázu, na ty, u nichž byly tyto mutace vyloučeny, a na ty, u nichž výsledky genové analýzy nebyly publikovány.

V posledních dvou skupinách příčina vylučování 3-oxo-Δ4 žlučových kyselin zůstává nejasná, neboť tento profil metabolitů vylučovaných močí může být nespecifickým projevem závažného jaterního postižení.

Popis v této kapitole je zaměřen na pět pacientů, u nichž byly prokázány mutace v genu pro 5 b -reduktázu.

Ve dvou ze čtyř popsaných rodin byli rodiče kosanguinní. U všech pěti pacientů se v novorozeneckém věku objevila cholestatická žloutenka se vzrůstající aktivitou AST, ale normální aktivitou GGT, nízkými hladinami vitaminu E a s prodlouženou srážlivostí krve, která se zlepšila po parenterálním podání vitaminu K. Jaterní biopsie prokázala transformaci parenchymu s obrovskými buňkami, kanalikulární a hepatocelulární cholestázou, portálním zánětem, septální fibrózou, místy s nekrózou a v některých případech s extramedulární hematopoezou. Bez léčby ve všech případech přetrvávala cholestáza.

Metabolické odchylky

Mutace v genu SRD5B1 vedly ke snížení aktivity jaterního enzymu, který katalyzuje 5 b (H)-saturaci C4 dvojitých vazeb prekurzorů žlučových kyselin, jako jsou 7 a -hydroxycholest-4-en-3-on a 7 a ,12 a -dihydroxy-cholest-4-en-3-on. Tyto intermediáty poté mohou podstoupit oxidaci vedlejších řetězců se vznikem odpovídajících C24 žlučových kyselin.

Mechanismus poškození hepatocytů a cholestázy u deficitu 5 b -reduktázy není znám. Stejně jako u deficitu 3 b -dehydrogenázy se předpokládá toxicita nesaturovaných intermediátů a nesaturovaných žlučových kyselin a ztráta toku žluči závislého na žlučových kyselinách.

Genetika

Primární deficit 5 b -reduktázy je autozomálně recesivní porucha, způsobená mutacemi v genu SRD5B1 (AKR1D1), genu kódujícího enzym 5 b -reduktázu. Byly popsány mutace 385C>T (missense mutace), 467C>G (missense mutace), 511delT (sestřihová mutace, předčasný stop kodon), 662C>T (missense mutace) a 850 C>T (missense mutace).

Diagnostické testy

Plazma

Analýza plazmy metodou GC-MS odhalí nízké nebo nízké normální koncentrace kyseliny chenodeoxycholové (normální koncentrace 0,2−12,7 m mol/l) a kyseliny cholové (normální koncentrace 0,4−6,6 m mol/l). Naopak koncentrace 3-oxo-Δ4 žlučových kyselin jsou výrazně zvýšeny, např. kyseliny 7 a -hydroxy-3-oxo-4-cholenové > 1,5 m mol/l a kyseliny 7 a ,12 a -dihydroxy-3-oxo-4-cholenové > 2,0 m mol/l.

Analýza žlučových kyselin v plazmě metodou ESI-MS/MS prokáže 3-oxo-Δ4 žlučové kyseliny konjugované s taurinem (mateřské ionty dceřiných iontů o m/z 80) a konjugované s glycinem (mateřské ionty dceřiných iontů o m/z 74), které jsou přítomny v koncentracích podobných koncentracím jejich saturovaných analogů.

Moč

Analýza moči metodami FAB-MS nebo ESI-MS/MS prokáže přítomnost velkých iontů odpovídajících glycinovým konjugátům kyseliny 7 a -hydroxy-3-oxo-4-cholenové a 7 a ,12 a -dihydroxy-4-cholenové (m/z = 444 a 460, mateřské ionty dceřiných iontů o m/z 74) a jejich taurinovým konjugátům (m/z = 494 a 510, mateřské ionty dceřiných iontů o m/z 80) a někdy taurinovým konjugátům kyseliny 7 a ,12 a -dihydroxy-3-oxo-4-cholestenové (m/z 552, mateřské ionty dceřiných iontů o m/z 80). Normální saturované žlučové kyseliny (m/z 448, 464, 498, 514) jsou v běžných koncentracích.

Identity a relativní množství žlučových kyselin v moči mohou být potvrzeny analýzou GC-MS s následnou enzymatickou dekonjugací.

U pacientů, u nichž byl prokázán primární deficit 5 b -reduktázy tvořily 3-oxo-Δ4 žlučové kyseliny více než 90 % celkových žlučových kyselin v moči. Nižší zastoupení bývá u většiny dětí, jejichž vylučování 3-oxo-Δ4 žlučových kyselin je sekundární při jaterním postižení jiné etiologie.

Léčba a prognóza

Může být nutná akutní léčba deficitu vitaminu K. Vitamin D může být nutný pro léčbu křivice.

Deficit 5 b -reduktázy může rychle progredovat do jaterního selhání. Ale substituční léčba může vést k úpravě jaterních funkcí a k dlouhodobému dobrému zdravotnímu stavu (nejméně 8 let).

Úspěšné režimy zahrnují kyselinu chenodeoxycholovou a cholovou (8 mg/kg/den každé) nebo pouze kyselinu cholovou. Z pacientů s potvrzenými mutacemi v genu pro 5 b -reduktázu u jednoho kojence postižení jater progredovalo do jaterního selhání a neodpovídalo na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou nebo chenodeoxycholovou a během 19 týdnů pacient podstoupil transplantaci jater. Jedno dítě neodpovídalo na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou, ale odpovědělo výborně na léčbu kyselinou chenodeoxycholovou a cholovou (zahájenou v 8 měsících věku) a bylo asymptomatické ve věku 10 let. Jeden pacient zpočátku odpovídal na kyselinu chenodeoxycholovou a cholovou, ale později se zhoršil (pravděpodobně po cytomegalovirové infekci) a byla nutná transplantace. Pacienti dvojčata odpověděli na léčbu kyselinou cholovou, zahájenou v 8 měsících věku a ve věku 5 let byli v dobrém stavu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster