Detail hesla - Deficit hypoxanthinguaninfosforibosyltransferázy

Deficit hypoxanthinguaninfosforibosyltransferázy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Porucha se může projevit dvěma formami.

Pacienti s kompletním nebo téměř kompletním deficitem hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy (HPRT) mají projevy Lesch-Nyhanova syndromu. Postižené děti se obecně zdají během prvních měsíců života normální. Ve 3–4 měsících věku se objevují neurologické symptomy, které zahrnují opožděný motorický vývoj, choreo-atetoidní pohyby a spasticitu s hyperreflexií a nůžkovitým překřížením dolních končetin. Během let se u pacientů rozvine nápadné nutkavé chování se sebepoškozováním, které zahrnuje okusování prstů a rtů, což vede k mutilujícím ztrátám tkání. Řeč je omezována atetoidní dysartrií. Většina pacientů má IQ kolem 50, ale někteří mají normální inteligenci. Přibližně 50 % pacientů má křeče. Dříve nebo později se tvoří kameny z kyseliny močové.

Matky pacientů s Lesch-Nyhanovým syndromem udávaly nález oranžových krystalů na plenách svých postižených synů během prvních týdnů po narození. Není-li léčena, progreduje urátová nefrolitiáza během první dekády života do obstrukční uropatie a selhání ledvin. Selhání ledvin může být výjimečně pozorováno již v časném kojeneckém věku.

Parciální deficit je vzácně zjišťován u pacientů s dnou. Většina z nich má normální nález při neurologickém vyšetření, ale někdy byla zjištěna spasticita, dysartrie a spinocecebelární syndrom. U většiny pacientů s Lesch-Nyhanovým syndromem se nerozvine dnavá artritida, ale tento nález je běžný u parciálního deficitu HPRT.

Metabolické odchylky

Značné zvýšení tvorby kyseliny močové se vysvětluje takto: fosforibosylpyrofosfát (PRPP) , který není využit na úrovni HPRT je dostupný ve zvýšeném množství pro limitující první enzym de novo syntézy, PRPP amidotransferázu. Protože PRPP amidotransferáza není normálně saturována PRPP, její aktivita stoupá a vede k následnému zrychlení de novo syntézy s nadprodukcí kyseliny močové.

Patogeneze neurologických symptomů ještě není uspokojivě vysvětlena. Řada studií ukazuje na dopami­nergní dysfunkci, která zahrnuje pokles koncentrace dopaminu a aktivity enzymů potřebných k jeho syntéze , ale dopaminergní léky nejsou vhodné. Pozitronová emisní tomografie mozku s 18F-fluorodopa, analogem dopaminového prekurzoru levodopa, odhalila generalizovaný pokles aktivity dopadekarboxylázy. Ještě zbývá objasnit, jak vede deficit HPRT k deficitu dopaminergního systému a souvislost deficitu dopaminergního systému s typickými neuropsychiatrickými projevy Lesch-Nyhanova syndromu.

Genetika

Lesch-Nyhanův syndrom a parciální deficit HPRT mají X-vázanou recesivní dědičnost .

Studie genu HPRT ve velkých skupinách nepříbuzných pacientů odhalily řadu defektů, od bodových mutací, způsobujících substituci jedné aminokyseliny a vznik enzymů s poruchou stability a/nebo kinetických vlastností, až k rozsáhlým delecím, vedoucím k potlačení syntézy enzymu.

Tyto studie přispěly velkým dílem k pochopení odlišnosti pozorované u lidských dědičných chorob a podpořily představu, že u X-vázaných poruch se v populaci trvale objevují nové mutace. V současné době bylo popsáno více než 250 mutací v genu HPRT a molekulární studie vedly k přesné prenatální diagnostice a účinnému testování rizikových žen.

Diagnostické testy

Pacienti vylučují masivní množství kyseliny močové, pohybující se mezi 25–140 mg/kg/den (0,15–0,85 mmol/kg/den) ve srovnání s horní hranicí 18 mg/kg/den (0,1 mmol/kg/den) u normálních dětí.

Screeningový test se provádí určením poměru koncentrace kyseliny močové/koncentrace kreatininu (mg/mg) v ranních vzorcích moči. Tento poměr je u deficitu HPRT mnohem vyšší než je normální horní hranice 2,5, 2,0, 1,0 a 0,6 pro kojence, dvouleté děti, desetileté děti a dospělé. Zvýšené poměry jsou zjišťovány také u dalších poruch s nadprodukcí kyseliny močové, jako je zvýšená aktivita PRPP syntetázy, glykogenóza typu I, lymfoproliferativní onemocnění a po podání fruktózy.

Nadprodukce kyseliny močové je pravidelně provázena zvýšením koncentrace kyseliny močové v séru , která může dosáhnout hodnot 1000 m mol/l. Někdy, zvláště před pubertou, může být urikémie v normálním rozmezí nebo jen lehce zvýšená.

Pacienti s Lesch-Nyhanovým syndromem mají téměř nedetekovatelnou aktivitu HPRT v erytrocytech. U parciálních deficitů mohou být zjištěny podobně nízké nebo vyšší hodnoty. Rychlost inkorporace hypoxantinu do adeninových nukleotidů lépe koreluje s klinickou symptomatologií než aktivity HPRT v erytrocytech. Pacienti s Lesch-Nyhanovým syndromem inkorporují méně než 1,2 % normy, pacienti s dnou a neurologickými symptomy 1,2–10 % normy a pacienti s izolovanou dnou 10–55 % normy.

Léčba a prognóza

Alopurinol , jak bylo uvedeno u zvýšené aktivity PRPP syntetázy, je indikován k prevenci urátové nefropatie. Alopurinol, i když je podáván od narození, nemá žádný vliv na neurologické symptomy, ty jsou dosud rezistentní vůči všem terapeutickým přístupům.

Byl podáván adenin spolu s alopurinolem s cílem upravit možnou depleci purinových nukleotidů. Nebyly zaznamenány žádné nebo minimální změny v neurologickém nálezu a chování pacientů. U pacientů by měla být zavedena určitá omezení, která zlepší jejich životní podmínky včetně loketních dlah, ochrany rtů a dokonce i extrakcí zubů k omezení sebepoškozování. Diazepam, haloperidol a barbituráty mohou někdy zlepšit choreoatetózu.

U 22letého pacienta upravila transplantace kostní dřeně aktivitu HPRT v erytrocytech k normě, ale nezměnila neurologické symptomy. Nedávno bylo dosaženo vymizení sebepoškozování chronickou stimulací globus pallidum.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster