Detail hesla - Léčba diabetu 2. typu - inkretiny

Léčba diabetu 2. typu - inkretiny



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice

V letech 2008-2009 byl do léčebné praxe zaveden nový léčebný princip - ovlivnění inkretinového systému. Dvě nové skupiny, tzv. inkretinové enhencery (blokátory dipeptidázy-4) a inkretinová analoga, se rychle staly velmi úspěšnými antidiabetiky. Je přitom zajímavé, že určitou blokádu DPP-4 mají i některé starší léky, např. metformin a některé statiny.

Inkretinové enhencery

První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidázy-4 v literatuře pocházejí z roku 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. Za tři roky se pak tento princip stal v klinické praxi běžným. Ve vývoji je dnes nejméně 10 látek ze skupiny tzv. gliptinů.

Do klinického užívání se u nás dostaly dvě - sitagliptin firmy MSD a vildagliptin firmy Novartis. Sitagliptin (Januvia) se v dávce 100 mg podává obvykle jednou denně. Vildagliptin je distribuován pod názvem Galvus, v tabletách po 50 mg. Tato dávka se podává jednou nebo dvakrát denně. Jde o vysoce selektivní DPP-4 inhibitory, které zvyšují endogenní hladinu inkretinů - GLP-1 a GIP. Stimulace ostrůvků nastává jen u diabetiků . U osob bez diabetu nezvyšují sekreci inzulinu a nesnižují glykemii a nevyvolávají tedy hypoglykemie. Oba léky také snižují (modulují) sekreci glukagonu a zvyšují tedy také senzitivitu alfa buněk ke glukóze. Snižují tak nalačno i po jídle jaterní produkci glukózy. Hlavním efektem je ale především zlepšení funkce a fyziologičtější reaktibilita alfa a beta buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu.

Oba léky, jak je výše uvedeno, se využívají i ve fixní kombinaci s metforminem. V listopadu 2007 byly zveřejněny analýzy dat z klinických studií, které ukázaly častější elevaci jaterních enzymů (ALT a AST více než 3x nad normu) u pacientů, kteří byli léčeni vildagliptinem v dávce 1x 100 mg denně (ale jen u 0,86 % ! pacientů), a proto bylo dávkování upraveno na 2x 50 mg.

Obě látky snižují glykovaný hemoglobin o cca 1 % v monoterapii. Pokud jde o kombinace s metforminem, bylo nejprve prokázáno, že oba léky jsou v účinku na HbA1c prakticky ekvivalentní s metforminem. V dalších studiích bylo u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii prokázáno, že přidání vildagliptinu či sitagliptinu vede k poklesu Hba1c znovu o cca 1 % během půlroční léčby. Překvapivým zjištěním bylo, že gastrointestinální vedlejší příznaky byly nejčastější u pacientů léčených samotným metforminem oproti pacientům léčeným kombinací.

Gliptiny je možno podávat v následujících kombinacích:

- s metforminem u pacientů nedostatečně kompenzovaných při maximální tolerované dávce v monoterapii s metforminem.

- s derivátem sulfonylurey zejména u pacientů s nedostatečnou kompenzací při maximální dávce derivátu sulfonylurey, u kterých je metformin nevhodný z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti.

- s thiazolidindionem u pacientů s nedostatečnou kompenzací, u kterých je vhodná léčba thiazolidindiony.

Je velmi pravděpodobné, že brzy bude možné i podání s inzulinem a v monoterapii. Do klinické praxe bude brzy zavedena i další látka - saxapliptin.

Důležité pro praxi

- léčba blokátory DPP-4 je vhodná v kombinaci u pacientů s nedostatečným efektem jedno či dvojkombinace antidiabetik;
- výhodné je podání ve fixní kominaci s metforminem;
- inkretinové enhencery neohrožují pacienty vzestupem hmotnosti (jsou hmotnostně neutrální) a nevyvolávají hypoglykemie. 

Inkretinová analoga

Endogenní glukagon like peptid-1 se rychle rozkládá endogenní dipeptidázou-4. Kromě výše uvedené blokády dipeptidázy-4 a prodloužení efektu endogenního GLP-1 je možné podávat látky rezistentní k dipeptidáze a zachovávající si efekt GLP-1. Prvním takovým inkretinovým mimetikem se stal injekčně podávaný exenatid (Byetta).

Exenatid (syntetický exendin-4) patří mezi tzv. inkretinová mimetika. Je v klinickém užívání již několik let v USA a od roku 2009 i u nás. Byl zachycen ve slinách americké ještěrky Gila monster, kde pravděpodobně působil jako inkretin. Je dobře tolerován a nejen snižuje výrazně glykemie bez vyvolání hypoglykemie, ale zlepšuje i sekreci endogenního inzulinu.

Liraglutid firmy Novo je inkretinový analog modifikovaný přidáním lipidového řetězce. Je již registrován a je možné ho podávat i u nás.

Oba léky je nutno podávat injekčně: exenatid (Byetta) 2x denně, liraglutid (Victoza) lx denně. Až u poloviny pacientů vyvolávají dyspeptický syndrom, který však během několika týdnů mizí, a jen ojediněle je nutno lék vynechat. Snižují lačné i postprandiální glykemie nejméně čtyřmi mechanismy - inzulinotropním efektem závislým na glukóze, supresí vysokých hladin glukagonu, zpomaleným vyprazdňováním žaludku a snížením příjmu jídla.

Na sekreci inzulinu působí jen v případě elevace glykemie. Sekrece inzulinu trvá, pokud je glykemie zvýšena, a pak se ztratí. Ani exenatid, ani liraglutid tak nevyvolávají hypoglykemie a jsou schopny upravit i tzv. časnou fázi sekrece inzulinu, která chybí u diabetika 2. typu.

Zpomalují rovněž kinetiku žaludku. Setrvání stravy v žaludku prodlužují u zdravých lidí i u diabetiků 2. typu. Snižují tak postprandiální glykemie. S tímto působením souvisí i nejčastější vedlejší účinek - nauzea.

Exenatid i liraglutid podle studií snižují příjem potravy až o 20 % a výrazně snižují hmotnost. Efekt na redukci hmotnosti přetrvává a hmotnost klesá i v tříletých studiích s exenatidem na rozdíl od efektu na kompenzaci diabetu, kdy Hb A1c se snížením už dále neklesá. Pod vlivem exenatidu dochází k regeneraci a neogenezi beta buněk a zároveň i ke snížení apoptózy beta buněk. Zvětšuje se tak celková hmotnost beta buněk. V experimentu na zvířatech byly pečlivě sledovány ostrůvky a nedochází ke vzniku nádorů ostrůvků ani k jejich hyperplazii.

Nejistě byl zatím prokázán efekt na inzulinovou senzitivitu. Nejasný je také mechanismus efektu na zevní sekretitrickou pankreatickou tkáň, který vedl k hlášení zvýšeného počtu akutních pankreatitid. Byla provedena celá řada studií: nejprve studie krátké v trvání jednoho měsíce (CIT Poon), a v letošním roce byly publikovány již studie tříleté (CIT Klonoff). Výsledky všech studií svědčí o výrazném klinickém efektu exenatidu, který přináší do diabetologie zásadní novou kvalitu.

V tříleté studii s exenatidem došlo k udržení poklesu HbA1c, který klesl po 12 týdnech o 1,1 % a udržel se po 3 roky na poklesu 1,0 %. Na rozdíl od HbA1c se hmotnost dále snižovala až na celkový pokles 5,3 +/- 0,4 kg za 3 roky.

Při léčbě exenatidem nebyly zaznamenány žádné změny kardiopulmonální funkce, žádné změny na ekg a žádné změny laboratorních nálezů. Na základě experimentů na zvířatech se zdá, že exenatid i liraglutid pravděpodobně mají jen pozitivní kardiovaskulární účinky.

Indikací exenatidu je léčba diabetu typu 2 v kombinaci s metforminem anebo sulfonylureou nebo v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není dosaženo dostatečné kontroly glykemie při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků. Léčba by měla být zahájena dávkou 5 μ g podávaných 2x denně alespoň po dobu jednoho měsíce. Pak může být dávka zvýšena na 10 μ g 2x denně. Dávky vyšší než 10 μ g 2x denně se nedoporučují.

Přípravek může být podán v libovolnou dobu v časovém intervalu 60 minut před ranním a večerním jídlem (nebo před jakýmikoli dvěma hlavními jídly během dne, oddělenými intervalem alespoň 6 hodin). Exenatid nesmí být podán po jídle. Jestliže dojde k opomenutí podání dávky, léčba by měla pokračovat až následující dávkou.

Lék je aplikován jednorázovým speciálním perem, které je součastí balení. Rovněž liraglutid se podává nejprve v nižší dávce a při dobré toleranci se dávka po měsíci zvyšuje.

U pacientů, u kterých selhala léčba trojkombinací antidiabetik, Hb A1c je nad 6 % a BMI nad 35 kg/m2, je exenatid podáván se zvýšenou úhradou a pacient doplácí minimálně. Pokles HbA1c však musí být po půl roce nejméně 10 %. Principy úhrady liraglutidu budou pravděpodobně stejné.

Ve vývoji je depotizovaný exenatid s podáním lx týdně a několik dalších léků této skupiny s podáním rovněž v delších intervalech.

Je velmi pravděpodobné, že léky této skupiny budou v budoucnu podávány i v monoterapii v časných fázích rozvoje diabetu 2. typu.

Důležité pro praxi

- léčba inkretinovými analogy má vedle příznivého efektu na snížení Hb A1c velmi příznivý efekt na pokles hmotnosti;
- nevyvolává hypoglykemie a komplexně snižuje i další složky metabolického syndromu včetně krevního tlaku;
- zatím jsou inkretinová analoga podávána v kombinaci s perorálními antidiabetiky po selhání předchozí léčby.

Převzato z
Svačina Š.
Diabetologie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: Redakce

Design and code by webmaster