Detail hesla - Choroba Gaucherova

Choroba Gaucherova



Slovníková definice
Nejčastější lyzosomální onemocnění. Dědičnost je autozomálně recesivní. Projevuje se střádáním glukosylceramidu v retikuloendoteliálních buňkách, ke kterému dochází v důsledku snížené aktivity glukocerebrosidázy. Ve slezině, kostní dřeni, játrech a uzlinách nacházíme typické Gaucherovy buňky.

Plná definice
Klinické projevy

Historicky byly odlišeny tři klinické fenotypy, ale celé klinické spektrum je nyní kontinuální. Všechny typy jsou panetnické, ale typu I má zvlášť vysokou prevalenci v populaci Aškenázy Židů (frekvence přenašečů 1/13).

Typ I

Typ I, definovaný nepřítomností neurologických symptomů , tvoří 80-90 % všech případů. Může se projevit v jakémkoliv věku, ale nejčastěji je diagnostikován u dospělých. Je zde široká variabilita projevů a závažnosti symptomů, od extrémně invalidizujících forem po asymptomatické jedince, symptomatičtí jedinci mají viscerální, hematologické a (častěji u dospělých) kostní postižení. Děti mají často výraznou splenomegalii, většinou spojenou s hepatomegalií, ale stupeň visceromegalie je vysoce variabilní u dětí i dospělých. Může vést k anémii, trombocytopenii, a tak k projevům krvácení. Leukopenie je méně častá. U dětí může být opožděný růst a menarché. Subkapsulární infarkty sleziny mohou způsobovat ataky akutních bolestí břicha a infarkty kostní dřeně dlouhých kostí mohou vyvolávat kruté bolesti hodnocené jako kostní krize. Zvláště u dospělých pacientů představuje postižení kostí hlavní příčinu morbidity. Další běžnou komplikací je aseptická nekróza hlavy femuru a spontánní fraktury způsobené osteopenií. Může se objevit postižení plic s difuzní infiltrací. U dospělých byla plicní hypertenze popsána vzácně, je obvykle u pacientů po splenektomii. Bylo popsáno spojení Gaucherovy choroby s parkinsonismem.

Typ II (akutní neuronopatická forma Gaucherovy choroby)

Klasicky se pacienti manifestují v časném kojeneckém věku dysfunkcí mozkového kmene (obrna horizontálního pohledu, konvergentní strabismus, dysfagie), visceromegalií, retroflexí krku, výraznou spasticitou, neprospíváním a kachexií. Zhoršování klinického stavu je rychlé a jen několik pacientů přežilo déle než dva roky věku. Tato forma byla označena jako typu IIb. Typ IIa mají pacienti se strabismem, malou hybností tváří, ale mírnými nebo žádnými projevy pyramidového postižení a pomalejším průběhem (mohou přežít do pěti let věku). Typ IIa vyplní mezeru mezi typem II a III.

Fetální a letální neonatální formy připomínají fenotyp pozorovaný u knock-out myši s Gaucherovou chorobou. Mnoho z těchto případů je spojeno s hydrops fetalis , některé plody byly popsány jako collodion baby.

Typ III (subakutní nebo chronická neuronopatická forma Gaucherovy choroby)

Typ III je heterogenní. Nejčastější forma zahrnuje závažné systémové postižení a supranukleární obrnu horizontálního pohledu, s nebo bez opoždění vývoje, s poškozením sluchu a dalšími poruchami mozkového kmene.

Druhým nejčastějším fenotypem je mírné systémové postižení, ale progresivní myoklonická encefalopatie s křečemi, demencí a smrtí. Patří sem také pacienti se závažným systémovým postižením a supranukleární obrnou pohledu, která se rozvine do progresivní myoklonické encefalopatie.

Zvláštní projevy s postižením srdce (kalcifikace srdečních chlopní a aorty), se supranukleární obrnou pohledů, mírnou hepatosplenomegalií a kostním onemocněním bylo spojeno s homozygotií pro mutaci D409H. U Gaucherovy choroby s neurologickými projevy bylo také pozorováno extrapyramidové postižení. Rozlišení mezi typem II a III, i když je obtížné, je rozhodující vzhledem k rozdílům v prognóze a léčbě.

Metabolické odchylky

Primární metabolická porucha spočívá v bloku lysosomální degradace glukosylceramidu (glukocerebrosidu) a glukosylsfingosinu .

Většina případů je způsobena deficitem kyselé b -glukosidázy (glukocerebrosidázy, glukosylceramidázy). Výjimečně vzácné případy, označované jako typu III, jsou způsobeny deficitem saposinu sap-C , nutného pro in vivo hydrolýzu glukosylceramidu. Glukosylceramid (glukocerebrosid) se masivně hromadí v játrech a slezině pacientů všech typů. V mozku zůstává jeho koncentrace nízká s výjimkou šedé hmoty mozkové u pacientů s typem II a III. Patofyziologie poruchy zatím zůstává nejasná. Účastní se jí zřejmě glukosylsfingosin, vysoce toxická sloučenina, Ca2+ a zánětlivé reakce.

Genetika

Choroba (s výjimkou deficitu sap-C) je způsobena mutacemi v genu GBA (kyselá b -glukosidáza) (1q21). Mutace N370S, nejčastější mutace Aškenázy Židů, je také velmi častá v kavkazských populacích. I ve spojení s jinou mutovanou alelou je N370S vždy spojena s non-neuronopatickým fenotypem. Závažnost choroby u pacientů s Gaucherovou chorobou se stejným genotypem se může významně lišit, včetně homozygotů N370S. Druhá nejčastější mutace, L444P , poprvé popsaná u typu III označovaného jako Norbottnian podle oblasti v severním Švédsku, je častěji spojena s typy II a III. Komplexní alely, způsobené genetickou přestavbou, jsou častěji spojeny se závažnými formami, včetně perinatálních letálních forem.

Diagnostické testy

Vyšetření kostní dřeně může odhalit Gaucherovy buňky , často vícejaderné retikuloendotelové buňky s vakuolizovanou cytoplazmou se vzhledem „zmačkaného hedvábného papíru“. V séru jsou typicky velmi zvýšené koncentrace chitotriosidázy , angiotenzin-konvertujícího enzymu, tartarát-rezistentní kyselé fosfatázy a chemokinu CCL18/PARK. Tyto markery se používají k monitorování léčených pacientů (viz níže). Stanovení deficitu aktivity glukocerebrosidázy v lymfocytech (především) nebo leukocytech může být provedeno s použitím arteficiálního fluorogenního substrátu. Kultivované buňky mají mnohem vyšší aktivitu. Studie lipidů v játrech a/nebo slezině mohou umožnit retrospektivní diagnostiku v pitevním materiálu. Optimální je zamražená tkáň, ale analýza sfingolipidů je možná i ve tkáních fixovaných formalinem.

U deficitu sap-C je aktivita glukocerebrosidázy normální, ale nálezy Gaucherovy buňky v nátěru kostní dřeně a výrazně zvýšené hladiny chitotriosidázy by měly vést k molekulární analýze genu PSAP . Studie profilu lipidů v jaterní biopsii by také mohla prokázat patognomonické střádání glukosylceramidu.

Léčba a prognóza

Pro specifickou léčbu typu I (a do určité míry typu III) jsou nyní dostupné dva přístupy: enzymová substituční léčba (enzyme replacement therapy, ERT) a léčba s omezením substrátu (substrate reduction therapy, SRT) .

Splenektomie zvyšuje riziko progrese choroby v jiných místech, zvláště v kostech a plicích a může být odstraněna zavedením ERT. Těhotenství není u neléčených pacientek kontraindikací, i když krvácení před a po porodu může být kritické. Je dobrá zkušenost s ERT během těhotenství.

Enzymová léčba se provádí pomalými infuzemi rekombinantního enzymu, modifikovaného manózovými skupinami (imigluceráza), což optimalizuje jeho vstup do makrofágů. Během posledních deseti let bylo na celém světě léčeno více než 3000 pacientů a tato forma léčby má široce ověřenou bezpečnost a účinnost. Byly publikovány guidelines.

Přirozený průběh typu I může být dramaticky zlepšen. ERT brání progresi projevů a zlepší anémii, trombocytopenii, organomegalii, bolesti kostí a kostní krize spojené s Gaucherovou chorobou. Enzym ale nepřekročí hematoencefalickou bariéru, a tak tato léčba nemá žádný účinek na neurologické projevy typu II.

Zatímco cílem ERT je obnovení rychlosti degradace nahromaděného substrátu, SRT účinkuje snížením zátěže buněk zpomalením rychlosti syntézy substrátu na hodnotu, kdy může být substrát pomalu odstraněn deficitním enzymem s určitou reziduální aktivitou. Iminosacharid N-butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ) , který částečně inhibuje glukosylceramidsyntázu, byl nedávno schválen jako p.o. léčba ( miglustat ) pro léčbu mírných forem Gaucherovy choroby typu I. Byl pozorován prodloužený léčebný účinek. K přesnému určení optimálního použití je nutné získat více zkušeností. Antikoncepce u léčených pacientů (mužů i žen) je povinná. Protože miglustat částečně překračuje hematoencefalickou bariéru, probíhají nyní studie u méně závažných neurologických forem choroby.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster