Detail hesla - Choroba Fabryho

Choroba Fabryho



Slovníková definice
Dědičný nedostatek alfa-galaktosidázy vázaný na X chromozom, následně se projevující ukládáním glykosfingolipidů v tkáních. Klinicky významné jsou tmavočervené až modročerné keratomy v oblasti dolní poloviny trupu a na hýždích. Subjektivně pacienta nejvíce obtěžují akroparestezie a kloubní bolesti. Dále nacházíme myokardiální a mozkové ischemické léze, anémii, hematurií, proteinurií a tepennou hypertenzi.

Plná definice
Klinické projevy

Fabryho choroba, jediná X-vázaná sfingolipidóza, je spojena se závažnou multiorgánovou dysfunkcí. Její incidence je odhadována na 1/40 000 až 1/60 000 živě narozených pro muže. Heterozygotní ženy mohou být symptomatické.

I když se klinické symptomy objevují v dětství, projevy choroby mohou být mírné a vedou k opožděné nebo špatné diagnóze.

U mužů s klasickou formou choroba začíná během první dekády , typicky atakami výrazných bolestí v končetinách ( akroparestezie ), vyvolanými námahou nebo změnami teploty. Ataky akutní bolesti u Fabryho choroby mohou trvat hodiny až dny. Dalšími projevy jsou ataky teplot, hyperhidróza, intolerance horka, chladu a cvičení, gastrointestinální problémy a dystrofie rohovky ( cornea verticillata ), která nepostihuje zrak. V tomto stadiu jsou renální funkce, proteinurie a kardiální funkce a struktura obvykle ještě normální. U asi 80 % pacientů se objevují charakteristické kožní léze, angiokeratomy, v dolní části břicha, na hýždích a skrotu.

V dospělosti se objevuje progresivní postižení ledvin , které může vést ke konečnému stadiu renální choroby a vyžaduje dialýzu nebo transplantaci. Postižení srdce zahrnuje hypertrofii levé komory, postižení chlopní (mitrální insuficience), dilataci vzestupné aorty, postižení koronárních artérií a poruchy vedení převodním systémem, které vedou k městnavému srdečnímu selhání, arytmiím a infarktu myokardu. Cerebrovaskulární projevy zahrnují časnou mozkovou mrtvici, tranzitorní ischemické ataky, léze bílé hmoty, hemiparézu, vertigo nebo závrať a komplikace vaskulárního onemocnění, zvláště ztrátu sluchu.

Klinické projevy u heterozygotních žen se pohybují od asymptomatické formy po plně rozvinutou chorobu, stejně závažnou jako u postižených mužů, ale celkově s pozdějším začátkem a pomalejší progresí.

Byly popsány atypické varianty s mírnějším fenotypem a pozdějším začátkem. Kardiální varianty se projevují kardiomegalií a mírnou proteinurií, obvykle po 40 letech věku.

Metabolické odchylky

Primární poruchou je deficit lysosomálního enzymu a -galaktosidázy A , která uvolňuje galaktózu z ceramidtrihexosidu ( globotriaosylceramidu, Gb3 ) a příbuzných glykosfingolipidů (zvláště galabiosylceramidu, Gb2) s mutací v genu GLA.

Důsledkem je progresivní hromadění Gb3 v cévních endoteliálních buňkách, periteliálních buňkách a buňkách hladkých svalů, způsobující ischemii a infarkty, zvláště v ledvinách, srdci a mozku. Časná a výrazná depozita Gb3 se objevují v podocytech, vedou k proteinurii, a s věkem i v kardiomyocytech a způsobuje kardiální hypertrofii a poruchy vedení převodním systémem. Polyneuropatie je příčinou bolestí a anhidrózy.

Genetika

Fabryho choroba je X-vázané recesivní onemocnění. V genu GLA bylo popsáno více než 300 mutací. Byly popsány také četné polymorfismy. Řada mutací je privátních, řada mutací se v některých zemích objevuje opakovaně. Mutace N215S je asi spojená s kardiální variantou. De novo mutace jsou vzácné.

Diagnostické testy

U postižených mužů s klasickým nebo variantním fenotypem je choroba přímo diagnostikována průkazem deficitu a -galaktosidázy v leukocytech . Plazma nebo suché krevní kapky byly obhajovány jako nejvhodnější pro široký screening, ale je nutné následné potvrzení v leukocytech. Na rozdíl od mužů mohou mít heterozygotní ženy normální nebo nízké hodnoty aktivity, takže enzymatické vyšetření není vhodné pro detekci přenašečů. Je-li subjekt příbuzný s pacientem, je molekulární analýza testem volby, pokud ne, systematické sekvenování s sebou nese riziko obtížné interpretace způsobené nálezem řady polymorfismů. Je vhodné vyšetření močových glykolipidů . Neléčení muži hemizygoti (s výjimkou pacientů s renálním štěpem a s kardiální formou) vylučují velké množství Gb3 a Gb2, heterozygotní ženy, symptomatické i asymptomatické, vylučují menší, ale stále signifikantní množství Gb3 a Gb2. V současnosti je vylučování Gb3 asi nejspolehlivějším biochemickým testem pro screening přenašečů. Hladina Gb3 v plazmě je zvýšena u pacientů mužů, ale ne u žen přenašeček. Vyšetření Gb3 se používá k monitorování léčby.

Léčba a prognóza

Choroba vede k výraznému zkrácení průměrné délky života. Pacienti mají také psychosociální zátěž vzácného, chronického a progresivního onemocnění. Je důležité, aby byli diagnostikováni časně, aby rodině bylo poskytnuto genetické poradenství a aby pacient byl vhodně léčen. Byly publikovány guidelines. Důležité je zmírnění bolestí a léčba onemocnění ledvin a srdce.

Nedávno bylo dosaženo výrazného pokroku. Bylo prokázáno, že enzymová substituční léčba rekombinantní a -galaktosidázou A snižuje bolest a stabilizuje renální funkce. V Evropě byly schváleny dva podobné produkty, agalsidáza alfa a agalsidáza beta .


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster