Medicabaze.cz

První stadium

První tři měsíce života jsou obvykle bez symptomů.

První symptomy se většinou rozvinou před dosažením jednoho roku věku. Symptomy zahrnují problémy s krmením, anorexii, zvracení, polyurii, obstipaci a neprospívání. Je-li diagnóza opožděná, rozvine se po 10−18 měsících věku i přes správnou suplementaci vitaminu D těžká křivice. Vzhledem k závažné poruše koncentrace moči se rychle rozvine polyurie 2−5 litrů/den. Moč pacientů s cystinózou je charakteristická. Je bledá, kalná se zvláštním zápachem, pravděpodobně způsobeným aminoacidurií. Podezření na chorobu může vzniknout, je-li zjištěna glykosurie a proteinurie. Je-li choroba již symptomatická, obecně bývá již při prvním vyšetření přítomen plně vyjádřený Fanconiho syndrom.

Fanconiho syndrom zahrnuje normoglykemickou glykosurii, generalizovanou aminoacidurii, tubulární proteinurii (s masivním vylučováním b 2-mikroglobulinu a lysozymu), sníženou resorpci fosfátu s hypofosfatémií, výrazné ztráty draslíku a Na bikarbonátu, které vedou k hypokalémii, hyponatrémii a metabolické acidóze. Je také výrazná hyperkalciurie, běžná je hypourikémie. Tubulární ztráty karnitinu mohou způsobit karnitinovou depleci. Biopsie ledvin prokáže tubulární odchylky a cystinové krystaly, charakteristické jsou také polynukleární glomerulární podocyty.

Celková porucha resorpce v proximálním tubulu vysvětluje závažnou dysbalanci elektrolytů a vody, která může být život ohrožující. Jsou také běžně zjišťovány ataky horečky, pravděpodobně při dehydrataci. Ve vzácných případech byla popsána litiáza související s vysokým vylučováním urátů, kalcia a organických kyselin močí a může být pozorována nefrokalcinóza. Děti kavkazského typu s cystinózou často mají světlé vlasy a světlou pleť a problémy s opalováním na slunci.

Postižení očí je základním symptomem cystinózy, začíná jako fotofobie, která se obvykle objevuje ve věku 2−3 roky. Oční vyšetření štěrbinovou lampou a biomikroskopem odhalí depozita cystinových krystalů . Jsou zde také odchylky na očním pozadí s typickou retinopatií s následným postižením retinogramu, které se obvykle objeví později.

Konečná fáze selhání ledvin

Součástí přirozeného průběhu choroby je závažné postižení růstu a progresivní pokles glomerulární filtrace, vedoucí ke konečné fázi selhání ledvin ve věku mezi 6−12 lety. Patologickým podkladem je nápadná atrofie ledvin s glomerulární sklerózou a tubuloinstersticiální fibrózou . Byl popsán časný začátek bez významného Fanconiho syndromu. Tento vývoj může být zpomalen léčbou cysteaminem, zvláště je-li zahájen v prvních měsících života. Tato léčba také zlepší rychlost růstu.

Během progrese postižení ledvin se pokles glomerulární filtrace projeví jako zlepšení močových ztrát a falešným zlepšením Fanconiho syndromu. V konečné fázi selhání ledvin se může rozvinout těžká renální hypertenze. U pacientů s cystinózou na dialýze je někdy pozorováno opakované krvácení z nosu. Po transplantaci ledviny nedochází ke vzniku Fanconiho syndromu, i když ve štěpu bývají cystinové krystaly, které jsou lokalizovány v makrofázích nebo v leukocytech. Jsou-li u pacientů po transplantaci ledviny přítomny tubulární symptomy, jsou způsobeny rejekcí ledviny.

Pozdní symptomy

Zavedení dialýzy a transplantace ledviny odhalilo pokračující hromadění cystinu v extrarenálních orgánech a zvýraznilo multisystémový přirozený průběh cystinózy, který může postihnout oči, štítnou žlázu, játra, slezinu, pankreas, svaly a centrální nervový systém (CNS).

Pozdní oční komplikace

Závažnost postižení očí se liší u jednotlivých pacientů.

Korneální depozita se vytvářejí progresivně ve stromatu rohovky a duhovky u všech pacientů a u některých na přední straně čočky a na sítnici. Fotofobie, slzení a blefarospasmus mohou být omezující. Tyto symptomy často souvisejí s erozí epitelu rohovky a mohou vést ke keratopatii. Fotofobii může být zabráněno a může být kompletně odstraněna očními kapkami s cysteaminem. Zrak se může progresivně zhoršovat a vést ke slepotě u pacientů, kteří již měli závažné oční symptomy v časném stadiu a závažnou retinopatii. Byla popsána katarakta.

Endokrinní poruchy

Hypothyreóza

Dysfunkce štítné žlázy se obvykle objevuje ve věku mezi 8−12 lety, ale může se objevit i dříve nebo později. Je zřídka zjevná s klinickými symptomy, spíše je odhalena systematickým vyšetřením štítné žlázy a může být částečně zodpovědná za poruchu růstu. Po cysteaminu bylo publikováno zpomalení nebo zabránění dysfunkce štítné žlázy.

Gonadální funkce

U pacientů s cystinózou mužského pohlaví bývají běžné odchylky v ose hypofýza-testes s nízkými hladinami testosteronu a vysokými hladinami FSH/LH v plazmě. Mohou zcela zabránit pubertálnímu vývoji. Pacientky mají opoždění puberty, ale gonadální funkce se zdají být méně postiženy a je řada zpráv o úspěšných těhotenstvích.

Endokrinní funkce pankreatu

V řadě studií byla u pacientů s cystinózou po transplantaci ledvin publikována pooperační hyperglykémie a trvalý inzulin-dependentní diabetes mellitus . U pacientů neléčených cysteaminem mělo 50 % pacientů diabetes podle definice WHO.

Exokrinní funkce pankreatu obvykle není postižena s výjimkou jednoho publikovaného případu se steatorrhoeou.

Postižení jater a sleziny

Hepatomegalie a splenomegalie se objevuje u 1/3 až 1/2 případů po 15 letech věku u pacientů, kteří nedostávají cysteamin. Hepatomegalie souvisí se zvětšením Kupferových buněk, které se přeměňují ve velké pěnovité buňky obsahující krystaly cystinu . Zvětšení může být způsobeno také portální hypertenzí s gastroesofageálními varixy. Také splenomegalie souvisí s rozvojem pěnovitých buněk v červené pulpě. Nebyly zjištěny hematologické symptomy hypersplenismu. Nedávná studie prokázala, že cysteamin zabrání tomuto typu komplikací.

Svaly

Výrazná myopatie , potenciálně vedoucí k těžkému postižení, byla popsána u některých pacientů s generalizovanou atrofií svalů a svalovou slabostí, hlavně distálních svalů všech končetin se závažnějším postižením interosseálních svalů a svalů na bříškách prstů. Často je pozorována dysfunkce faryngu a úst, která také může způsobit změny hlasu, které byly přičteny svalové dysfunkci. Nedávno byla ve skupině dospělých pacientů s cystinózou a postižením ledvin nad 40 let věku popsána plicní dysfukce s projevy mimoparenchymatózního restriktivního plicního onemocnění, která přímo korelovala se závažností myopatie. Není jasné, zda kardiomyopatie, popsaná u pacienta, přímo souvisela s hromaděním cystinu v myokardu.

Centrální nervový systém

Cystinóza obecně nepostihuje intelektovou výkonnost. Přesto bylo u cystinózy publikováno mnoho typů neurologických komplikací .

Křeče se mohou objevit v jakémkoliv věku, ale je obtížné zhodnotit přímou zodpovědnost cystinózy za tuto komplikaci vedle urémie, elektrolytové dysbalance, toxicity léků atd. Byla publikována mírná a specifická vizuopercepční porucha a nižší úroveň kognitivních dovedností s mírným postižením zrakové paměti a taktilního poznávání. Byly popsány závažnější odchylky CNS s různými poruchami. Mezi klinické symptomy patří hypotonie, poruchy polykání a poruchy řeči, rozvoj pyramidových známek bilaterálně, problémy s chůzí a progresivní porucha intelektu, která vede k pseudobulbárnímu syndromu. V jiných případech se mohou objevit akutní ischemické ataky s hemiplegií nebo afázií. Tato cystinotická encefalopatie byla pozorována pouze po 19 letech věku a v současné době je obtížné zhodnotit její aktuální incidenci.

Dosud není známa účinnost léčby cysteaminem při prevenci postižení CNS. Léčba cysteaminem je v některých případech spojena se zlepšením neurologických symptomů. Zobrazovací vyšetření mozku prokáže různé odchylky. Po 15 až 20 letech věku jsou při vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) běžně pozorovány atrofie mozku, kalcifikace a patologické nálezy v bílé hmotě.

Transport cystinu z cystinotických lysosomů je ve srovnání s normálními lysosomy signifikantně snížený. Proto se cystin hromadí v různých tkáních, včetně ledvin, kostní dřeně, spojivek, štítné žlázy, svalů, plexus chorioideus, parenchymu mozku a lymfatických uzlin.

Tyto odchylky souvisejí s poruchou cystinosinu , proteinu, který transportuje cystin přes lysosomální membránu. Funkce tohoto přenašeče byla prokázána v modelových buňkách po odstranění lysosomálních transportních signálů, které směřují cystinosin do plazmatické membrány. Transport cystinu z lysosomů je ovlivněn H+.

Není jasné, proč hromadění cystinu v lysosomech vede k dysfunkci buněk. Bylo prokázáno, že vstup cystinu do buněk proximálního tubulu in vitro byl spojen s deplecí ATP a inhibicí Na+-dependentních přenašečů. Nadbytek cystinu v buňkách také může inhibovat pyruvátkinázu, způsobit depleci poolu glutathionu, a tak posílit oxidativní stres a apoptózu. Tyto znalosti vedly k použití cysteaminu , který zvyšuje transport cystinu z lysosomů .

Nedávno popsaný myší knock-out model, kterému chybí cystinosin, bude určitě užitečný pro pochopení metabolických odchylek.

Nefronopatická cystinóza je autozomálně recesivně dědičná porucha. Gen , mapovaný na chromozom 17 a zvaný CTNS , kóduje protein z 367 aminokyselin, který má strukturu integrovaného membránového proteinu se sedmi membránovými doménami a dvěma lysosomálními signály pro cílení proteinu. Ve spojení s cystinózou bylo identifikováno více než 50 mutací v prvních deseti exonech a v promotoru genu. Nejčastější mutací je 57 kb delece zjištěná u 76 % pacientů s evropskými předky. V ostatních případech jsou na obou alelách nacházeny bodové mutace nebo kratší delece, z nichž některé tvoří clustery v určitých etnických a/nebo geografických oblastech.

Adolescentní a adultní formy mají stejný typ dědičnosti s mutacemi, které neporušují čtecí rámec a bývají v intermembranózních smyčkách nebo v N-terminálních oblastech.

Publikovaná incidence choroby je kolem 1/180 000 živě narozených.

Cystinóza je ověřena stanovením koncentrace volného cystinu, obvykle v leukocytech , která je u pacientů s nefronopatickou cystinózou 10−50x vyšší oproti normě.

Metoda používá techniky s přepočtem na protein v leukocytech, je velmi citlivá a může se provádět v malých vzorcích krve (3 ml). U cystinózy je hladina obvykle 5 − 15 nmol 1/2 cystinu/mg proteinu. Metoda umožňuje detekci heterozygotních přenašečů s hladinami 0,5−1,4 nmol 1/2 cystinu/mg proteinu. U kontrolních subjektů je cystin nedetekovatelný nebo < 0,4 nmol 1/2 cystinu/mg proteinu.

Může být použita také iontoměničová chromatografie, ale je méně citlivá. Výsledky získané vyšetřením polymorfonukleárních leukocytů jsou přibližně 2x vyšší než výsledky při použití smíšených leukocytů a to musí být bráno v úvahu při porovnávání dat. Měření může být prováděno také ve fibroblastech, spojivce a svalech.

Inkorporace cystinu se značenou sírou do kultivovaných kožních fibroblastů, amniocytů a choriových klků umožňuje provedení prenatální diagnostiky v prvním trimestru. Diagnóza také může být stanovena mutační analýzou , je-li zjištěna delece v lokusu D17S829 nebo jiná mutace v genu. Také použití markerů blízkých tomuto lokusu, je-li první dítě postiženo, umožňuje prenatální diagnostiku. Při narození je diagnostika možná vyšetřením placenty nebo leukocytů pupečníkové krve.

Léčba nefronopatické cystinózy je podpůrná a specifická.

Podpůrná léčba tubulárních ztrát

Měla by být korigována řada odchylek:

Voda

Příjem vody musí být přizpůsoben diuréze, krátkodobým změnám váhy a je-li to nutné, koncentracím bílkovin v plazmě. Požadavky na tekutiny rostou se vzrůstající zevní teplotou a při horečce. Stoupají také při nutnosti suplementace minerálů.

Acidobazická rovnováha

Na a K bikarbonát, které mají lepší žaludeční toleranci než citrát, musí být podávány, aby byla zajištěna hladina bikarbonátu v plazmě 21−24 mmol/l. To je někdy obtížné a může být nutné podávat vysoké dávky pufru, až 10−15 mmol/kg.

Sodík

Ztráty sodíku někdy zůstávají po dosažení acidobazické rovnováhy nekompenzované. To lze zjistit podle přetrvávající hyponatrémie s neprospíváním.

Draslík

Hypokalémie vyžaduje suplementaci draslíku k zajištění hladin draslíku v plazmě nad 3 mmol/l. K dosažení tohoto cíle je nutné podávat 4−10 mmol/kg. V některých případech může pomoci podání Amiloridu v dávce 2−5 mg/den.

Fosfor

Hypofosfatémie musí být korigována podáváním Na/K fosfátu v dávce 0,3−1 g/den. Cílem je dosáhnout hladiny fosfátu v plazmě mezi 1,0−1,2 mmol/l. Tato špatně tolerovaná suplementace může být po měsících až letech postupně vysazována. Příliš vysoké podávání fosforu může vést k nefrokalcinóze.

Suplementace vitaminu D

Jelikož tubulární 1 a -hydroxylace je u této poruchy postižena, je oprávněné podávání 1 a -OH D3 nebo 1 a ,25-(OH)2 D3 (0,1−0,5 m g/den), zvláště v případech symptomatické křivice. Tato léčba musí být pečlivě monitorována sledováním hladin kalcia v séru.

Suplementace karnitinu

Ke korekci deplece karnitinu ve svalech byla navrhována suplementace karnitinu v dávce 100 mg/kg/den ve čtyřech rozdělených dávkách.

Veškerá tato suplementace by měla být podávána pravidelně, aby byly nahrazeny ztráty, které jsou trvalé. Dobrou cestou k dosažení tohoto cíle je připravit dopředu veškeré léky, s výjimkou vitaminu D, v láhvi obsahující obvyklé množství vody na den.

Ztráty vody, draslíku a sodíku mohou být dramaticky sníženy podáváním indometacinu v dávce 1,5−3 mg/kg/den ve dvou oddělených dávkách. Bylo prokázáno, že inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) enalapril snižuje albuminurii a pravděpodobně zpomaluje zhoršování renálních funkcí. Jak progreduje postižení ledvin a klesá glomerulární filtrace, musí být zastaveno podávání indometacinu. V té době také klesají tubulární ztráty a suplementace minerálů tomu musí být přizpůsobena a progresivně snižována, aby bylo vyloučeno jejich nadměrné podávání, zvláště sodíku a draslíku. Ve stadiu dialýzy suplementace minerálů již obvykle není potřebná. Problémy s krmením často vyžadují krmení nasogastrickou sondou nebo gastrostomií a v některých případech kontinuální nebo intermitentní totální parenterální výživu.

Dialýza, transplantace ledviny

U pacientů s cystinózou v tomto stadiu nejsou u těchto postupů žádné specifické požadavky. Hemodialýza nebo kontinuální ambulantní/cyklická peritoneální dialýza (CAPD/CPD) jsou účinné a jsou používány podle okolností.

Za nejlepší přístup pro jakékoliv dítě s konečnou fází selhání ledvin je považována transplantace ledviny . Výsledky transplantace ledviny u dětí s cystinózou byly podle The European Dialysis and Transplantant Association (EDTA) Pediatric Registry u dětí lepší než u jakéhokoliv jiného primárního onemocnění ledvin.

Podpůrná léčba extrarenálních komplikacích

Hypothyreóza, i asymptomatická, by měla být léčena suplementací L-thyroxinu . Bylo publikováno, že porucha růstu, jedna z nejnápadnějších komplikací nefronopatické cystinózy, se zlepšuje podáváním rekombinantního růstového hormonu v dávce 1 U/kg/týden. Portální hypertenze může vést k ascitu a krvácení z jícnových varixů a je nutný portální bypass . Hypersplenismus s trvalou leukopenií a/nebo trombocytopenií může být indikací k splenektomii . Fotofobie a slzení mohou být zlepšeny lokální symptomatickou léčbou, jako jsou oční kapky s vitaminem A, umělé slzy, lokální lubrikanty nebo jemná bandáž kontaktními čočkami. Bylo prokázáno, že oční kapky obsahující 0,5 % cysteaminu jsou schopny zabránit vzniku korneálních depozit a mohou snížit nebo dokonce odstranit depozita již přítomná. Transplantace rohovky byla provedena výjimečně, s variabilními výsledky.

Specifická léčba

K potlačení lysosomálního střádání cystinu byla použita řada přístupů.

Omezení aminokyselin obsahujících síru ve stravě nemá žádný účinek.

Pouze jediný lék, cysteamin (HS-CH2-NH2), byl použit u cystinózy se zjevným účinkem, jak bylo prokázáno v prospektivní studii. Cysteamin je nyní komerčně dostupný jako bitartarát ( Cystagon ). Dávka se progresivně zvyšuje z 10 na 50 mg/kg cysteaminové báze na den. Cysteamin se rychle resorbuje a maximum účinku je, jak bylo ověřeno stanovením cystinu v leukocytech, po 1−2 hodinách, a účinek trvá maximálně 6 hodin. Proto musí být k zajištění co nejlepší prevence hromadění cystinu podáván ve 4 rozdělených dávkách po 6 hodinách.

Zásadní je pečlivé monitorování koncentrace cystinu v polymorfonukleárních leukocytech, neboť odpověď na cysteamin je variabilní. Koncentrace cystinu v polymorfonukleárních leukocytech by měla být stanovována 6 hodin po poslední dávce a těsně před další dávkou. Cílem je držet koncentraci cystinu pod 2, lépe pod 1 nmol 1/2 cystinu/mg bílkoviny.

Léčba by měla být zahájena co nejdříve poté, co je potvrzena diagnóza. Dobré výsledky získané při léčbě nefropatie podpořily použití cysteaminu u pacientů, kteří mají riziko rozvoje extrarenálních komplikací. Vedlejší účinky léku, které souvisejí se zvýšeným odpadem kyselin, včetně nauzey a zvracení, mohou být zvládnuty omeprazolem. Méně často je pozorován alergický exantém, křeče a neutropenie. Navíc je cysteamin zodpovědný za nepříjemný zápach dechu, takže je obtížné dosáhnout dlouhodobě compliance se 4 dávkami/den, zvláště u dospívajících.