Medicabaze.cz

Autozomálně recesivní porucha s deficitem „větvícího“ enzymu (glycogen branching enzyme). Deficit větvícího enzymu vede k tvorbě kompaktních glykogenových molekul připomínajících amylopektin s menším počtem míst větvení a delšími vnějšími řetězci. Patofyziologické důsledky abnormálního glykogenu pro játra je stále ještě nutné objasnit. U pacientů s klasickou formou GSD IV se v časném věku rozvine progresivní jaterní onemocnění. Neprogresivní jaterní varianta GSD IV je méně častá a tito pacienti obvykle přežijí do dospělosti. Kromě těchto jaterních projevů existují i vzácné neuromuskulární formy GSD IV.

Klinické projevy

Jaterní projevy

Pacienti jsou při narození zdraví a zpravidla v časném dětství se objevuje hepatomegalie, neprospívání a jaterní cirhóza. Cirhóza je progresivní a způsobuje portální hypertenzi, ascites a jícnové varixy. U některých pacientů se může rozvinout také hepatocelulární karcinom. Přežívání je limitované kvůli závažnému progresivnímu selhání jater a – bez transplantace jater – smrt obvykle nastává ve věku 4–5 let.

Pacienti s neprogresivní formou mívají hepatomegalii a někdy zvýšenou aktivitu transamináz. I když může být v jaterní biopsii zjištěna fibróza, je obvykle neprogresivní. Nebylo pozorováno žádné postižení myokardu nebo kosterních svalů. Tito pacienti mají normální parametry růstu.

Neuromuskulární projevy

Neuromuskulární projevy mohou být rozděleny do čtyř klinických forem podle věku výskytu projevů.

Novorozenecká forma , která je extrémně vzácná, se projevuje jako syndrom fetální akineze s deformitami, jehož součástí je mnohočetná vrozená artrogrypóza, hydrops fetalis a perinatální smrt. Vrozená forma se projevuje jako hypotonie, kardiomyopatie a smrt v časném kojeneckém věku. Třetí forma se projevuje v dětství jako myopatie nebo kardiomyopatie.

Poslední adultní forma se může projevovat jako myopatie nebo multisystémové onemocnění také zvané adult polyglucosan body disease ( APBD ). APBD je charakterizována progresivní dysfunkcí proximálního a distálního motorického neuronu (někdy napodobující amyotrofickou laterální sklerózu), ztrátou senzorických funkcí, problémy se sfinktery a nekonstantně demencí. U APBD byla polyglukosanová tělíska popsána ve výběžcích (ne v perikaryu) neuronů a astrocytů v šedé i bílé hmotě mozkové.

Svalová biopsie u neuromuskulárních forem ukáže typická místa akumulace polyglukosanu, která jsou intenzivně PAS-pozitivní a rezistentní vůči diastáze. Podobná depozita jsou pozorována v kardiomyocytech dětí s kardiomyopatií a v motorických neuronech kojenců s klinickým obrazem připomínajícím Werdnig-Hoffmannovu chorobu.

Metabolické odchylky

Hypoglykémie je pozorována vzácně a pouze u klasické jaterní formy, při pokročilé jaterní cirhóze s poruchami detoxikační a proteosyntetické funkce. Klinické a biochemické nálezy jsou za těchto okolností typické a podobné nálezům u cirhózy z jiných příčin - zvýšená aktivita jaterních transamináz a patologické hodnoty faktorů srážení krve, včetně protrombinu, a tromboplastinového testu.

Genetika

Gen GBE byl mapován na chromozom 3p12. U pacientů s klasickou progresivní jaterní formou s cirhózou byly zjištěny tři důležité bodové mutace, R515C, F257L a R524X. U pacientů s neprogresivní jaterní formou byla popsána mutace Y329S. Tato mutace vede k významnému zachování aktivity větvícího enzymu, čímž lze vysvětlit mírnější průběh choroby. Je zajímavé, že mutace nalezená u pacientů s APBD se také zdá být relativně mírná, což může vysvětlit pozdní začátek poruchy.

Diagnostika

Podezření na tuto diagnózu je možné vyslovit při histologickém vyšetření jaterní nebo svalové biopsie, které prokáže velká PAS-pozitivní depozita částečně rezistentní vůči natrávení diastázou. Elektronová mikroskopie ukáže akumulaci fibrilárních shluků, které jsou typické pro amylopektin . Enzymatická diagnostika je založena na průkazu deficitu větvícího enzymu v játrech, svalu, fibroblastech a leukocytech. Prenatální diagnostika je možná za použití DNA analýzy mutací v informativních rodinách, ale je obtížná při měření enzymatické aktivity v kultivovaných amniocytech nebo choriových klcích z důvodu vysoké reziduální enzymatické aktivity.

Léčba

U GSD IV není žádná specifická dietní léčba. Dietní léčba se zaměřuje na udržování normoglykémie častým krmením a podáním pozdního večerního jídla. Transplantace jater je v současnosti jediným efektivním léčebným přístupem pro pacienty s GSD IV s klasickým progresivním jaterním postižením.

Komplikace, prognóza, těhotenství

Konečná prognóza závisí na výsledcích transplantace jater, které byly uspokojivé u 13 pacientů s GSD IV. Prognóza také závisí na výskytu střádání amylopektinu v extrahepatálních tkáních. Riziko se zdá být zvláště vysoké pro srdeční tkáň. Ze 13 pacientů s GSD IV, kteří podstoupili transplantaci jater, dva zemřeli na srdeční selhání způsobené střádáním amylopektinu v myokardu. Pozitivní výsledky transplantace jater mohou být způsobeny systémovým mikrochimérismem s přítomností buněk dárce v různých tkáních. To by vedlo k přenosu enzymatické aktivity z normálních do deficitních buněk mimo játra. U klasické GSD IV nebylo popsáno žádné těhotenství.

Pacienti s neprogresivním jaterním postižením dle zkušeností přežívají do poloviny čtvrté dekády věku. Se vzrůstajícím věkem má velikost jater tendenci se zmenšovat a zvýšená aktivita transamináz se vrací k (téměř) normálním hodnotám.