Detail hesla - Deficit galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy

Deficit galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy



Slovníková definice
Kompletní nebo téměř kompletní deficit je život ohrožující s multiorgánovým postižením a dlouhodobými komplikacemi. Parciální deficit je obvykle, ale ne vždy, benigní.

Plná definice
Klinické projevy

Bylo identifikováno více než 167 mutací v genu GALT, proto existují různé formy deficitu.

Kojenci s kompletním nebo téměř kompletním deficitem aktivity enzymu ( klasická galaktosémie ) mají při narození normální váhu, ale jakmile začnou přijímat mléko, ubývají na váze více než jejich zdraví vrstevníci a nedosáhnou porodní váhy. Symptomy se objevují ve druhé polovině prvního týdne a zahrnují odmítání stravy, zvracení, žloutenku a letargii. Později se mohou objevit hepatomegalie, otoky a ascites. Smrt způsobená sepsí, jejíž etiologií je obvykle E. coli, může nastat během několika dnů, ale byla zaznamenána i časně kolem třetího dne věku. Symptomy jsou mírnější a průběh je méně prudký, je-li mléko dočasně odstraněno ze stravy a nahrazeno intravenózní výživou. Během dnů nebo týdnů se objevuje nukleární katarakta, která je po několika týdnech ireverzibilní. Může být také přítomna vrozená katarakta a sklivcová hemoragie.

V mnoha zemích jsou novorozenci zachyceni masovým screeningem s vyšetřením hladiny galaktózy v krvi nebo aktivity transferázy nebo obou; tento screening se provádí v suché krevní kapce odebrané mezi 2. a 7. dnem. V okamžiku stanovení diagnózy se již mohou objevit první symptomy, kojenec již mohl být přijat k hospitalizaci, obvykle kvůli žloutence.

Pokud se u novorozenců neprovádí screening na galaktosémii nebo nejsou-li výsledky ještě dostupné, zůstává diagnostika na klinické úrovni .

Klíčové je zastavit krmení mlékem, jakmile je zvažována galaktosémie, a znovu mléko zavést až poté, co byla porucha metabolismu galaktózy vyloučena. Přítomnost redukujících látek při rutinním vyšetření moči může být prvním diagnostickým vodítkem. Galaktosurie je přítomna jen tehdy, když bylo dítě naposled krmeno mlékem před několika hodinami a nebylo přítomno excesivní zvracení.

Díky časnému rozvoji proximálního renálního tubulárního syndromu může akutně nemocný novorozenec s galaktosémií vylučovat také určité množství glukózy spolu s aminokyselinami. Zatímco hyperaminoacidurie může při diagnostice pomoci, glykosurie ji obvykle komplikuje. Jsou-li v moči přítomny oba redukující cukry ( galaktóza a glukóza ), jsou-li provedeny testy na redukující látky a na glukózu, a je-li první test silně pozitivní a druhý test slabě pozitivní, je diskrepance snadno přehlédnuta. Je rozpoznána glykosurie, ale opominuta galaktosurie. Po vyloučení mléka galaktosurie mizí, ale zvýšené vylučování aminokyselin močí pokračuje ještě několik dní. Galaktitol a galaktonát jsou i nadále vylučovány ve velkém množství. Také albuminurie může být časným nálezem, který mizí s restrikcí laktózy v dietě.

Parciální deficit transferázy spojený s 25% reziduální aktivitou GALT je obvykle asymptomatický. Je častější než klasická galaktosémie a je nejčastěji zachycen při masovém novorozeneckém screeningu, kde je zjištěna mírně zvýšená koncentrace galaktózy (volné a/nebo celkové) a/nebo snížená aktivita transferázy. U parciálního deficitu s pouze 10% reziduální aktivitou GALT se může objevit jaterní postižení a mentální retardace u pacientů, kteří nebyli léčení během časného dětství.

Metabolické odchylky

Jedinci se závažným deficitem GALT dovedou fosforylovat přijatou galaktózu, ale nedovedou metabolizovat galaktóza-1-fosfát. Následkem toho se galaktóza-1-fosfát a galaktóza hromadí a tvoří se alternativní metabolity galaktitol a galaktonát. Tvorba katarakty může být vysvětlena hromaděním galaktitolu. Patogeneze jaterních, renálních a mozkových poruch je méně jasná, ale pravděpodobně souvisí s hromaděním galaktóza-1-fosfátu a (možná) galaktitolu.

Genetika

Dědičnost je autozomálně recesivní. Incidence novorozenců s klasickou galaktosémií je 1 na 40 000 až 60 000. V Irsku je incidence 1 na 10 000 až 20 000. Gen je na chromozomu 9, bylo popsáno více než 167 mutací a polymorfismů 2 - 4; viz webová stránka http://www.alspac.bris.ac.uk/galtdb/genomic_seq.htm]. Jsou dostupné některé korelace genotyp/fenotyp. Například homozygotie pro mutaci Q188R, bohužel prevalentní, je spojena s nepříznivým klinickým vývojem. Vzhledem k mnoha polymorfismům je parciální deficit transferázy častější než klasická galaktosémie. Byly zjištěny mnohé alelické varianty spojené s parciálním enzymatickým deficitem, nejznámější je Duarteho varianta s mutací N314D v genu GALT , která existuje v poloze cis s malou delecí v oblasti přiléhající k 5´-konci genu. Varianty, jako je smíšená heterozygotie Q188R/N314D, mohou být odlišeny elektroforézou enzymu nebo analýzou DNA. Je-li Duarteho varianta N314D kombinovaná s těžkou mutací Q188R, je téměř vždy benigní.

Diagnostické testy

Diagnóza může být stanovena vyšetřením aktivity transferázy v heparinizované krvi nebo v lyzátu erytrocytů a/nebo zjištěním abnormálně vysokých hladin galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech. Je-li rychlé zaslání celé krve obtížné, může být pro semikvantitativní vyšetření použita také suchá krevní kapka na filtračním papíru.

U pacientů s klasickou galaktosémií je deficit GALT kompletní nebo téměř kompletní. Je nutno poznamenat, že jestliže byla u kojence provedena výměnná transfuze, což je časté, musí být enzymatické vyšetření v krvi odloženo o 3 - 4 měsíce. V této situaci může zásadně pomoci stanovení galaktitolu v moči. Mutační analýza genu GALT v genomové DNA izolované z leukocytů může potvrdit diagnózu deficitu GALT. V některých nemocnicích je odebírán vzorek krve, tekutý nebo uschlý na filtračním papírku před každou výměnnou transfuzí. Nález snížené aktivity transferázy v krvi rodičů může poskytnout další užitečnou informaci, neboť u heterozygotů je enzymatická aktivita v erytrocytech přibližně 50 % normálních hodnot. Pro enzymatické vyšetření mohou být použity také kultivované kožní fibroblasty. Při postmortem odběru mohou játra nebo kůra ledvin poskytnout diagnostickou informaci o enzymatické aktivitě, ale tyto vzorky musí být řádně odebrány a zamraženy, neboť důsledkem poškození buněk a/nebo autolýzy in vivo může být snížení enzymatické aktivity.

Prenatální diagnostika je možná měřením aktivity transferázy v kultivovaných amniocytech, nativních choriových klcích nebo stanovením galaktitolu v amniové tekutině. Omezení maternálního příjmu laktózy neinterferuje s diagnostikou založenou na měření galaktitolu v amniové tekutině.

U parciálního deficitu transferázy je široké spektrum reziduálních enzymatických aktivit v erytrocytech, nejběžnější parciální deficit je u složeného heterozygota Duarte/galaktosémie (D/G), který má přibližně 25 % průměrné normální aktivity. Je také pravidlem, že je zvýšená koncentrace galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech. Každý novorozenec s parciálním deficitem musí být přesto pozorně sledován, neboť mohou být určující i jiné alelické varianty než Duarteho a také mohou být přítomny klinicky významné varianty, jako u jedinců s africkými předky s genotypem S135L/S135L. Zhodnocení zahrnuje kvantitativní vyšetření galaktózy a galaktitolu v plazmě, galaktóza-1-fosfátu, galaktitolu a galaktonátu v erytrocytech a stanovení aktivity GALT/elektroforetické vyšetření enzymu (izoelektrická fokuzace) a vyšetření rodičů. Je známo, že toleranční testy s galaktózou jsou pro dítě s klasickou galaktosémií škodlivé a nemají místo v hodnocení nutnosti léčby parciálního deficitu.

Léčba a prognóza

Léčba novorozence s klasickou galaktosémií zahrnuje vyloučení laktózy z diety. To musí být zahájeno okamžitě poté, co je porucha klinicky suspektní nebo po pozitivním výsledku novorozeneckého screenigu ještě předtím, než jsou dostupné výsledky diagnostických testů. Je-li bezlaktózová dieta zavedena velmi časně, symptomy okamžitě mizí, žloutenka ustoupí během několika dnů, ustupuje katarakta, funkce jater a ledvin se vrací k normálnímu stavu a je možno zabránit vzniku jaterní cirhózy.

Pro dietní léčbu stojí za zvážení následující fakta:

  • Od časného embryonálního věku je člověk schopen syntetizovat UDP-galaktózu z glukózy reakcí katalyzovanou epimerázou, která konvertuje UDP-glukózu na UDP-galaktózu. Proto člověk není závislý na exogenní galaktóze. Růst dítěte s galaktosémií na dietě, ze které byla kompletně odstraněna galaktóza, je nejvyšším cílem mnoha nadšených osob, které zajišťují péči o tyto děti, ale taková dieta dosud neexistuje! Ve skutečnosti, a to je sporný bod v dlouhodobé péči, nebylo dosud zjištěno, že by velmi přísná dieta byla pro pacienty s deficitem GALT bezpečná. S využitím principů „medicíny založené na důkazech“, jedinou léčbou, která je přesvědčivě prospěšná, je vyloučení laktózy z diety u novorozence a malého kojence s galaktosémií. Ojedinělé zprávy a neoficiální informace předpokládají, že děti a/nebo dospělí mohou při podávání laktózy trpět kataraktou, jaterním onemocněním a organickým onemocněním mozku. Ale neexistují důkazy, že by galaktóza obsažená v ovoci a zelenině hrála roli u těchto vzácných pacientů, kteří mohou mít non-GALT modifikující geny, jež je činí citlivějšími na komplikace.
  • Miligramová množství galaktózy nicméně způsobují zřetelný vzestup koncentrace galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech (např. cca 500 mg galaktózy u 50 kg vážícího dospělého s genotypem Q188R/Q188R zvýší koncentraci galaktóza-1-fosfátu za 8 hodin o 30 %); je možné, že se totéž stane v citlivých tkáních jako je mozek, játra a ledviny. Přesto je v současné době nemožné definovat toxické hladiny galaktóza-1-fosfátu v tkáních, a nemohou být tedy stanovena bezpečná množství galaktózy v dietě. Pacienti s relativně zvýšenou aktivitou alternativního metabolismu by měli mít větší toleranci vůči galaktóze. Je popisováno více a více případů, i když většina z nich je neoficiálních, v nichž dítě nebo dospělý s klasickou galaktosémií je schopen přijímat normální stravu bez jakýchkoliv zřejmých vedlejších účinků.
  • Pacienti s galaktosémií určitě syntetizují galaktózu z glukózy. To platí také pro fetoplacentární jednotku. Zdravá těhotná žena na dietě s restrikcí laktózy může porodit zdravého novorozence, jehož tkáně obsahují makromolekuly s galaktózou. U novorozence, jemuž bylo poprvé podáno mléko, a který byl poté diagnostikován a řádně léčen, zůstává po řadu týdnů koncentrace galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech vysoká. Tato fakta a další pozorování jsou důkazem o dlouhodobé autointoxikaci pacienta, která je v centru zájmu vzhledem k některým pozdním komplikacím, jako je předčasné selhání funkce vaječníků a dysfunkce centrálního nervového systému. U dospělých na přísné bezlaktózové dietě byl zjištěn příjem galaktózy v množství 20 - 40 mg/den; současně tvoří více endogenní galaktózy, než kterou přijmou ve své dietě. Minimální množství galaktózy z jídla a skrytých zdrojů může přispět ke zvýšení hladiny galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech, ale pravděpodobně pouze skutečný zlom v dietě, jako je příjem mléčných produktů, může zvýšit koncentraci nad 0,33 mmol/l (6 mg/dl). Takový zlom nezpůsobí pacientovi žádné nepohodlí, ten si proto nikdy nevytvoří aver zi vůči stravě obsahující galaktózu. Měření galaktitolu v moči pro monitorování léčby není vhodné pro zjišťování akutních vlivů, ale může být přínosné při pravidelném denním příjmu galaktózy.

Léčba novorozence

Léčba novorozence je ve srovnání s pozdějším věkem snadná, neboť jsou dostupné dietní bezlaktózové formule na bázi sóji. Zájem se však soustředí na bezpečnost kojeneckých formulí na bázi sóji z hlediska izoflavonů. V současné době nejsou žádné důkazy o nepříznivých účincích. Eliminace mléka a mléčných výrobků je základem léčby.

Krmení lžičkou

Jakmile je zahájeno krmení lžičkou, musí se rodiče naučit znát všechny ostatní zdroje laktózy a potřebují podporu pediatra a nutričního terapeuta, kteří se musejí opírat o publikovaná doporučení.

Rodiče by měli dodržovat následující pravidla:

  • připravovat jídla ze základních potravin;
  • vyloučit konzervovaná jídla a hotová jídla, pokud nejsou certifikována, že neobsahují laktózu nebo mléčné výrobky;
  • znovu a znovu číst informace uvedené na potravinách o jejich složení, které se mohou změnit bez oznámení;
  • pátrat po skrytých zdrojích galaktózy a laktózy ze sušeného mléka, hydrolyzované syrovátky (označené jako sladidlo), léků v tabletové formě, zubní pasty, přísad do pečiva, náplně, salámu atd. a
  • podporovat kampaně za kompletní označování potravin a léků.

Zelenina a ovoce

Rodiče by měli být poučeni, aby pochopili, že galaktóza nemůže být nikdy zcela eliminována ze stravy. Důvodem je, že galaktóza je přítomna v mnoha druzích zeleniny a ovoce, jako součást galaktolipidů a glykoproteinů, v disacharidu melibióze a v oligosacharidech rafinóze a stachyóze. Rafinóza a stachyóza obsahují galaktózu v a -galaktosidové vazbě, která není hydrolyzována ve sliznici lidského tenkého střeva in vitro ani in vivo. Jsou často hodnoceny jako bezpečné pro pacienty. To se však netýká situace, kdy je tenké střevo kolonizováno bakteriemi, které jsou schopné odštěpovat galaktózu. Požití zeleniny bohaté na rafinózu a stachyózu (fazole, hrášek, čočka) pacientem s průjmovým onemocněním může teoreticky vést ke zvýšení střevní resorpce galaktózy. Gastroenterologové však uvádějí, že tenké střevo může být kolonizováno, i když pacient nemá průjem, problém zatím není jednoznačně uzavřen. Navíc normální střevní flóra v tlustém střevě může umožnit odštěpení galaktózy z makromolekul, které procházejí střevem.

Sýry

Není obecně známo, že švýcarské sýry typu Ementál, Gruyère a Tilsiter neobsahují laktózu ani galaktózu, neboť tyto cukry jsou odstraněny fermentací mikroorganismy. Také jiné tvrdé sýry mohou být pro pacienty bezpečné. Suplementace kalcia by měla být zajišťována ještě předtím, než jsou do diety dítěte zavedeny sýry; suplementace může být potřebná také u starších dětí a mladých dospělých. Léky s kalciem obsahující laktobionát mohou také být zdrojem galaktózy, neboť b -galaktosidáza v lidské střevní sliznici hydrolyzuje laktobionát s uvolňováním galaktózy.

Porušení diety

Není známo, zda jednorázové či opakované porušení diety (jako je občasné požití zmrzliny dítětem ve školním věku nebo dospělým s galaktosémií) má nějaký negativní účinek. Dietní léčba u žen pokračuje i během těhotenství.

Komplikace léčené galaktosémie

Jako komplikace léčené galaktosémie jsou popisovány mírná růstová retardace, opožděný vývoj řeči, verbální dyspraxie, obtíže v orientaci v prostoru a se zrakovou percepcí a mírný intelektový deficit. Kompletní výčet následků není nutně přítomen u každého pacienta a zdá se, že stupeň handicapu se velmi liší. Ovariální dysfunkci, téměř nevyhnutelné součásti galaktosémie, nelze zabránit ani přísnou dietou, a často se ohlašuje již v kojeneckém věku nebo v dětství jako hypergonadotropismus . Méně než pět žen s genotypem Q188R/Q188R absolvovalo jedno nebo více úspěšných těhotenství a porodů; u některých z nich se následně rozvinula sekundární amenorhea. Jelikož je u pacientek omezen počet očekávaných ovulačních cyklů, může být rozumná dočasná suprese cyklů antikoncepční medikací, která je přerušena, když si mladá žena přeje otěhotnět. Nejde o zavedenou formu léčby, na rozdíl od chronické suplementace estrogenu a progesteronu. Léčba je komplikována faktem, že údajně všechny tablety obsahují laktózu a dodávají 100 mg nebo více škodlivého sacharidu na den léčby. Některé ženy však dostávají antikoncepční medikaci obsahující galaktózu po mnoho let bez jakýchkoliv vedlejších účinků.

Dlouhodobé výsledky

Řada zpráv uvádí malý vliv dietní léčby na dlouhodobé komplikace. Zde musí být zdůrazněno, že studie byly retrospektivní, nikoliv prospektivní a nebyly multicentrické, používající stejné nástroje i stejné parametry, a byly pravděpodobně ovlivněny negativním výběrem pacientů. Nikdy nebyla provedena řádná prospektivní studie galaktosémie, která by dokumentovala přirozený průběh, a dala ho do souvislosti s vhodným monitorováním diety. Nedávno byla také diskutována kvalita života léčených pacientů. U některých pacientů, zvláště mužů, se projevovala introvertní osobnost a/nebo deprese.

Léčba parciálního deficitu transferázy s genotypem D/G

Protože není možné rozhodnout, zda parciální deficit transferázy vyžaduje léčbu, zavedla některá centra pragmatický přístup, kdy všem novorozencům diagnostikovaným novorozeneckým screeningem doporučují bezlaktózovou formuli na dobu 1 - 4 měsíců po narození, pokud se koncentrace galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech neupraví na normální stravě s laktózou. Některá centra zahajují tento postup zátěží galaktózou. Například je-li na konci prvního týdne s denním podáváním formule obsahující laktózu koncentrace galaktóza-1-fosfátu v erytrocytech pod 0,023 mmol/l (1 mg/dl), dítě se vrátí na normální stravu. Další centra volí jednoletou léčbu a používají jednoměsíční zátěž kravským mlékem. Význam takové léčby během časného kojeneckého věku není známý, některá centra nedoporučují žádnou léčbu.

Dietní léčba rizikových těhotných žen

Na základě předpokladu, že se toxické metabolity, vzniklé z galaktózy požité heterozygotní matkou, akumulují v galaktosemickém plodu, je matkám často doporučováno zdržet se po dobu těhotenství pití mléka. Ale přes dietní restrikci u matky se galaktóza-1-fosfát a galaktitol akumulují v plodu a v amniové tekutině. Byla vyslovena hypotéza, že postižený fétus tvoří galaktóza-1-fosfát endogenně z glukóza-1-fosfátu cestou pyrofosforylázy/epimerázy, která poskytuje také UDP-galaktózu, a tak zajišťuje biosyntézu galaktolipidů a galaktoproteinů nezbytných pro diferenciaci a růst buněk. Jelikož postižený plod není závislý na galaktóze (ale může hromadit galaktózu), kterou přijímá od matky přes placentu, je restrikce galaktózy rozumným doporučením pro těhotné matky. Postižení novorozenci léčených matek vypadají po narození zdravě.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster