Detail hesla - Deficit pyruvátdehydrogenázového komplexu

Deficit pyruvátdehydrogenázového komplexu



Slovníková definice
Deficit brání oxidaci glukózy a aerobní produkci energie a požití sacharidů zhoršuje laktátovou acidózu.

Plná definice
Klinické projevy

Bylo publikováno více než 200 případů deficitu pyruvátdehydrogenázového komplexu (PDHC), u většiny z nich je postižena a -podjednotka první, dehydrogenázové komponenty (E1) komplexu, porucha je X-vázaná.

Nejběžnějšími projevy deficitu PDHE1 a je opoždění vývoje a hypotonie, křeče a ataxie. Postižené ženy s deficitem PDHE1 a mívají homogennější postižení a závažnější klinický fenotyp než chlapci.

U hemizygotních mužů se objevují tři fenotypy: neonatální laktátová acidóza, Leighova encefalopatie a intermitentní ataxie. Fenotypy korelují se závažností biochemického deficitu a lokalizací genové mutace.

Těžká neonatální laktátová acidóza spojená s dysgenezí mozku může vyvolat podezření na tuto diagnózu.

U Leighovy encefalopatie , kvantitativně nejdůležitější skupiny, patří mezi první projevy, obvykle během prvních pěti let života, poruchy dýchání/apnoe nebo ataky svalové slabosti a ataxie s nulovými šlachovými reflexy. Poruchy dýchání mohou vést k apnoi a nutnosti asistované ventilace nebo k náhlé neočekávané smrti. Často se objevují intermitentní dystonie dolních končetin. V dalších letech se projeví mírné až závažné opoždění vývoje.

Velmi malá část pacientů mužského pohlaví je zpočátku postižena mnohem méně závažně, s intermitentní ataxií po sacharidových jídlech a během let pomalu progreduje do mírné Leighovy encefalopatie.

Ženy s deficitem PDHE1 a inklinují k uniformnějšímu klinickému obrazu, i když s různou závažností v závislosti na lyonizaci. Do obrazu patří dysmorfické rysy, mikrocefalie, mírná až těžká mentální retardace a spastická di- nebo kvadruplegie, připomínající neprogresivní encefalopatii. Dysmorfie zahrnuje úzkou hlavu s prominujícím čelem, široký kořen nosu, nos s nahoru zahnutou špičkou, dlouhé filtrum, rozšířené nostrily a může připomínat fetální alkoholový syndrom. Další rysy jsou nízce nasedající uši, krátké prsty, krátké proximální části končetin, opičí rýha a ventrálně posunutý anus. Křeče jsou přítomny u téměř všech pacientek. Objevují se v prvních šesti měsících života a jsou diagnostikovány jako infantilní spasmy (flexorové a extenzorové) nebo závažné myoklonické křeče. MR mozku často odhalí těžkou kortikální/subkortikální atrofii, dilataci mozkových komor a parciální nebo kompletní agenezi corpus callosum. Může být přítomna závažná neonatální laktátová acidóza.

Rozdíly v klinickém obrazu deficitu PDHE1α jsou doloženy pozorováními u sourozenců různého pohlaví se stejnou mutací, ale odlišnými klinickými rysy.

Často se nacházejí neuroradiologické odchylky, jako je ageneze corpus callosum a dilatace mozkových komor nebo u chlapců odchylky v bazálních gangliích a středním mozku. Neuropatologie může odhalit různý stupeň dysgeneze corpus callosum. To je často spojeno s dalšími poruchami migrace, jako je nepřítomnost míšních pyramid, ektopické nuclei olivares, abnormální Purkyňovy buňky v mozečku, dysplazie nucleus dentatum, subkortikální heterotopie a pachygyrie.

Bylo popsáno pouze několik případů s deficitem PDHE1 b. Tito pacienti se projevují časnou laktátovou acidózou a těžkým opožděním vývoje.

Bylo diagnostikováno sedm případů s deficitem E1-fosfatázy, mezi nimi u dvou bratrů s hypotonií, problémy s krmením a opožděným psychomotorickým vývojem.

Nedávno bylo publikováno několik případů s deficitem PDHE2 (dihydrolipoamidtransacetylázy).

Hlavními klinickými projevy deficitu E3 vazebného proteinu (E3BP, dříve proteinu X ) je hypotonie, opožděný psychomotorický vývoj a prodloužené přežívání. Progrese je často pomalejší, zahrnuje také laktátovou acidózu se začátkem v novorozeneckém období, spojenou se subependymálními cystami, a tenké corpus callosum.

Metabolické odchylky

Poruchy PDHC vyvolávají přeměnu pyruvátu spíše na laktát než na acetyl-CoA, bránu pro kompletní oxidaci sacharidů cestou TCA cyklu.

Přeměna glukózy na laktát přináší méně než jednu desetinu ATP, které by bylo získáno kompletní oxidací glukózy cestou TCA cyklu a respiračního řetězce. Deficit PDHC tak specificky interferuje s produkcí energie z oxidace sacharidů a laktátová acidóza se zhoršuje se spotřebou sacharidů.

Deficit PDHC poškozuje tvorbu redukovaného nikotinamidadenindinukleotidu (NADH), ale na rozdíl od poruch respiračního řetězce nebrání oxidaci NADH. Deficit PDHC tak nemění poměr NADH/NAD+ v cytosolu buněk, což se odráží v normálním poměru laktát/pyruvát (L/P). Naopak poruchy respiračního řetězce, komplexů I, III a IV, jsou obecně charakterizovány vysokým poměrem L/P z poruchy oxidace NADH.

Genetika

Všechny složky PDHC jsou kódovány jadernými geny a syntetizovány v cytoplazmě jako prekurzorové proteiny, které jsou importovány do mitochondrie, kde jsou maturované proteiny sestaveny do enzymatického komplexu.

Většina genů, které kódují různé podjednotky, je autozomálních, s výjimkou genu pro E1 a -podjednotku , který je lokalizován na chromozomu Xp22.3. Proto je většina případů deficitu PDHC X-vázaných. Dosud bylo charakterizováno v genu pro E1 a -podjednotku PDHC více než 80 různých mutací v asi 130 nepříbuzných rodinách. Asi polovina z nich jsou malé delece, inzerce, frameshift mutace, druhou polovinu tvoří missense mutace. Vliv většiny mutací na strukturu a funkci enzymů není znám, některé však postihují vysoce konzervované aminokyseliny, které jsou kritické pro import do mitochondrií, interakci podjednotek, vazbu thiaminpyrofosfátu, defosforylaci nebo katalýzu v aktivním místě. U mužů nebyly nalezeny žádné nulové E1 a mutace, což naznačuje, že takové mutace jsou asi letální. U mužů s rekurentními E1 a mutacemi je fenotyp s variabilní expresí.

Byly identifikovány pouze dvě poruchy E1 b podjednotky. Molekulární podklad deficitu E3 vazebného proteinu (E3BP) byl charakterizován ve 13 případech. Polovina pacientů měla poruchu sestřihu, u jiných šlo o frameshift mutace nebo nonsense mutace. Nedávno byly identifikovány mutace v E2 podjednotce a v genu pro PDH fosfatázu (PDP1).

U asi 25 % případů je matka dítěte s deficitem PDHE1 a přenašečkou mutace. Většina případů deficitu PDHC je tedy asi důsledkem nové E1 a mutace, celkové riziko rekurence ve stejné rodině je tak nízké.

Při měření aktivity PDH ve vzorcích choriových klků a/nebo kultivovaných amniocytů, získaných z 30 těhotenství v rodinách s předchozím postiženým dítětem, byly zjištěny tři případy snížené aktivity. Aktivity PDHC u postižených žen se však mohou překrývat s normálními kontrolami. Spolehlivější metodou je proto prenatální vyšetření specifických mutací zjištěných u probanda. Molekulární analýza je také preferovaná metoda pro prenatální diagnostiku v rodinách s rizikem deficitu E1 b a E3BP.

Diagnostické testy

Nejdůležitějším laboratorním testem pro úvodní vyšetření deficitu PDH je vyšetření laktátu a pyruvátu v krvi a likvoru . Přínosná může být také kvantitativní analýza aminokyselin v plazmě a organických kyselin v moči.

Koncentrace laktátu, pyruvátu a alaninu v krvi může být intermitentně normální, ale charakteristický je vzestup pozorovaný po perorálním příjmu sacharidů. Poměr L/P je obvykle normální, může být zvýšený, je-li pacient akutně nemocný, byl-li odběr krve velmi obtížný nebo není-li měření pyruvátu, který není stabilní, provedeno spolehlivě. Praktickým řešením k vyloučení těchto artefaktů je získání více vzorků krve, včetně vzorků odebraných za různých dietních okolností (během akutního onemocnění, po celonočním hladovění a postprandiálně po jídle s vysokým obsahem sacharidů).

Pro definitivní diagnózu je nezbytný glukózový toleranční test a zátěžové testy se sacharidy. Na rozdíl od deficitů PC nebo PEPCK není u deficitu PDHC očekávaným nálezem hypoglykémie nalačno a po hladovění koncentrace laktátu a pyruvátu v krvi obvykle klesají. Indikované je měření koncentrace laktátu a pyruvátu (a asi i organických kyselin) v likvoru, neboť koncentrace laktátu a pyruvátu v krvi může být normální a zvýšená koncentrace je pouze v likvoru.

Nejběžnějším materiálem používaným pro enzymatické vyšetření aktivity PDHC jsou kultivované kožní fibroblasty. Aktivita PDHC může být stanovena také v lymfocytech, ale nízké normální hodnoty mohou komplikovat stanovení diagnózy.

Molekulární analýzy genu pro PDHE1 a u dívek jsou často účinnější než stanovení enzymatické aktivity.

Jsou-li dostupné, jsou užitečné kosterní svaly nebo jiné tkáně . Zemře-li pacient s podezřením na deficit PDHC před potvrzením diagnózy, je důležité zamrazit vzorky různého původu, jako jsou kosterní svaly, srdeční sval, játra a/nebo mozek, ideálně během čtyř hodin po smrti. Je vhodné uchovávat kožní biopsii ve fyziologickém roztoku při 4°C.

Aktivita PDHC se stanovuje měřením uvolňování 14CO2 z 1-14C]-pyruvátu v homogenátu buněk a tkání. Aktivita PDHC by měla být měřena při nízkých a vysokých koncentracích TPP k detekci thiamin-responzivního deficitu PDHC. PDHC také musí být v části buněk aktivovaná, což může být provedeno preinkubací celých buněk nebo mitochondrií s dichloracetátem. U deficitu E1 fosfatázy je deficit nativní aktivity PDH, ale po aktivaci PDH komplexu DCA se aktivita upraví. Tři katalytické součásti PDHC mohou být vyšetřovány odděleně.

Immunoblotting částí PDHC může pomoci lépe rozlišit, zda chybí určitý protein. U žen s deficitem PDHE1 a může inaktivace X chromozomu interferovat s biochemickou analýzou. E3BP, který ukotvuje E3 k E2 jádru komplexu, může být hodnocen pouze za použití immunoblottingu, neboť nemá katalytickou aktivitu.

Léčba a prognóza

Celková prognóza jedinců s deficitem PDH je špatná a léčba není příliš účinná. Chybí zkušenosti s časnou prospektivní léčbou s cílem zabránit ireverzibilnímu poškození mozku.

Asi nejracionálnější strategií pro léčbu deficitu PDHC je použití ketogenní diety. Oxidace mastných kyselin, 3-hydroxybutyrátu a acetoacetátu jsou alternativními zdroji acetyl-CoA. Wexler et al. porovnali vývoj mužů s deficitem PDHC způsobeným identickými E1 mutacemi, a zjistili, že čím dříve byla zahájena ketogenní dieta a čím větší byla restrikce sacharidů, tím lepší byl mentální vývoj a přežití. Byly publikovány sporadické případy zlepšení při ketogenní dietě.

Byl podáván thiamin v různých dávkách (500 - 2000 mg/den), u některých pacientů vedl ke snížení hladin laktátu v krvi a ke zřetelnému klinickému zlepšení.

Dichloracetát (DCA) nabízí jinou možnou léčbu deficitu PDHC. DCA, strukturální analog pyruvátu, inhibuje E1 kinázu, a tak udržuje reziduální aktivitu E1 v aktivní (defosforylované) formě (viz Schéma 12.3). DCA může být podáván bez zřejmého rizika toxicity (asi 50 mg/kg/den). Více než 40 případů vrozené laktátové acidózy, způsobené různými deficity (včetně deficitu PDHC), bylo léčeno DCA v nekontrolovaných studiích, a zdálo se, že u většiny z těchto případů měl určitý krátkodobý účinek. U některých pacientů byla chronická léčba DCA účinná, zlepšila funkci PDHC, účinná byla u specifických DCA-citlivých mutací.

Sporadické zprávy také ukázaly pozitivní vliv současného podávání DCA a vysokých dávek thiaminu (500 mg). Ketogenní dieta a thiamin by měly být vyzkoušeny u každého pacienta. DCA může být přidán, je-li přítomna závažná laktátová acidóza, zvláště v akutních situacích.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster