Detail hesla - Deficit 2-ketoglutarátdehydrogenázového komplexu

Deficit 2-ketoglutarátdehydrogenázového komplexu



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Izolovaný deficit 2-ketoglutarátdehydrogenázového komplexu (KDHC) byl publikován u deseti dětí v nepříbuzných rodinách.

Stejně jako u deficitu PDHC zahrnují primární klinické projevy opoždění vývoje, hypotonii, ataxii, opisthotonus a méně často křeče a extrapyramidovou dysfunkci. Při magnetické rezonanci (MRI) může být zjištěna bilaterální nekróza striata. Všichni pacienti se projevili v novorozeneckém období a časném dětství.

U jednoho pacienta byl klinický obraz mírnější. Pacient měl mírnou perinatální asfyxii. Během prvních měsíců života se rozvinul opisthotonus a axiální hypertonie, která se zlepšovala s věkem. V moči, ale ne v plazmě ani v likvoru, byla intermitentně zvýšena kyselina 2-ketoglutarová (2-KGA). Diagnóza byla potvrzena v kultivovaných kožních fibroblastech. Surendam et al. publikovali tři rodiny s klinickými rysy DOOR syndromu (onychoosteodystrofie, dystrofické palce, senzorineuronální hluchota), zvýšeným vylučováním 2-KGA močí a sníženou aktivitou E1 komponenty KDHC.

Metabolické odchylky

KDHC je dehydrogenáza 2-ketokyselin, analogická PDHC a BCKD (viz Schéma 12.2). Katalyzuje oxidaci 2-KGA a poskytuje CoA a NADH.

E1 komponenta, a -ketoglutarátdehydrogenáza, je substrátově specifická dehydrogenáza, která využívá thiamin a je složena ze dvou odlišných podjednotek. Na rozdíl od PDHC není komponenta E1 regulována fosforylací/defosforylací.

E2 komponenta, dihydrolipoylsukcinyltransferáza , je také specifická pro KDHC a zahrnuje kovalentně vázanou kyselinu lipoovou.

E3 komponenta je stejná jako u PDHC. E3 vazebný protein nebyl u KDHC identifikován. Jelikož KDHC je integrální součástí TCA cyklu, jeho deficit má podobné důsledky jako deficit jiných TCA enzymů.

Genetika

Deficit KDHC je dědičný autozomálně recesivně. Gen pro E1 byl mapován na chromozomu 7p13-14 a gen pro E2 na chromozomu 14q 24.3. Molekulární podklad deficitů KDHC dosud nebyl vyřešen.

I když je prenatální diagnostika deficitu KDHC možná měřením enzymatické aktivity v kultivovaných choriových klcích nebo kultivovaných amniocytech, nebyla dosud publikována.

Diagnostické testy

Nejvhodnějším testem pro diagnostiku deficitu KDHC je analýza organických kyselin v moči , která může prokázat zvýšené vylučování 2-KGA s nebo bez současného zvýšeného vylučování dalších intermediátů TCA cyklu. Mírně až středně zvýšené vylučování 2-KGA močí je běžným nálezem a není specifickým markerem pro deficit KDHC.

Někteří pacienti s deficitem KDHC mají také zvýšenou hladinu laktátu v krvi s normálním nebo zvýšeným poměrem L/P. Koncentrace glutamátu a glutaminu v plazmě mohou být zvýšené.

Aktivita KDHC může být vyšetřena měřením uvolňování 14CO2 z 1-14C]-2-ketoglutarátu v homogenátech kultivovaných kožních fibroblastů, ve svalových homogenátech a v jiných buňkách a tkáních.

Léčba a prognóza

Není známa specifická dietní léčba, která by překlenula KDHC, neboť enzym se účastní konečných kroků prakticky celého oxidativního energetického metabolismu. Thiamin-responzivní deficit KDHC nebyl popsán.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster