Detail hesla - Deficit fenylalaninhydroxylázy

Deficit fenylalaninhydroxylázy



Slovníková definice
Deficit fenylalaninhydroxylázy (PAH) nebo tvorby nebo recyklace tetrahydrobiopterinu (BH4) mohou vést k hyperfenylalaninémii. Těžký deficit PAH, který způsobuje hladinu fenylalaninu (Phe) v krvi vyšší než 1200 umol/l, jsou-li pacienti na normálním příjmu bílkovin, se nazývá klasická fenylketonurie (PKU) nebo jen PKU. Mírnější poruchy, spojené s hladinami mezi 600 umol/l a 1200 umol/l, se nazývají HPA a hladiny nižší než 600 umol/l, ale nad 120 umol/l, se nazývají mírná HPA. Poruchy metabolismu pterinů byly v minulosti nazývány maligní PKU nebo maligní HPA. Je lepší tyto poruchy nyní nazývat podle příslušného enzymatického deficitu.

Plná definice
Klinické projevy

PKU byla poprvé popsána Føllingem v roce 1934 jako „Imbecillitas phenylpyruvica“. Přirozený průběh choroby u postižených jedinců zahrnuje progresivní ireverzibilní neurologické postižení v kojeneckém věku a v dětství, u neléčených pacientů se rozvine mentální postižení, poruchy chování, postižení neurologické a somatické.

Nejčastějšími projevy jsou těžká mentální retardace (IQ £ 50), často spojená se zápachem připomínajícím myšinu (je důsledkem vylučování fenylacetátu), ekzém (20 - 40 %), menší pigmentace vlasů, kůže a duhovky (důsledek snížené tvorby melaninu), menší vzrůst, mikrocefalie a neurologické postižení (25 % epilepsie, 30 % tremor, 5 % spasticita končetin, 80 % odchylky na EEG). Mozek pacientů s PKU neléčenou v dětství má sníženou arborizaci dendritů, postiženou synaptogenezi a porušenou myelinizaci.

Další neurologické nálezy , které se mohou objevit, zahrnují pyramidové příznaky se zvýšením svalového tonusu, hyperreflexii, parkinsonské symptomy a poruchy chůze a tiky.

Téměř všichni neléčení pacienti mají poruchy chování , které zahrnují hyperaktivitu, mimovolní pohyby, stereotypie, agresivitu, anxietu a sociální izolaci. Klinický fenotyp koreluje s hladinami Phe v krvi, odpovídajícími stupni deficitu PAH.

Metabolické odchylky

I když patogeneze postižení mozku u PKU není zcela známa, je kauzálně spojena se zvýšenými hladinami Phe v krvi.

Tyrosin se stává semiesenciální aminokyselinou se sníženými hladinami v krvi, které vedou k poruše syntézy dalších biogenních aminů včetně melaninu, dopaminu a noradrenalinu. Zvýšené hladiny Phe v krvi způsobují dysbalanci ostatních dlouhých neutrálních aminokyselin (LNAA) v mozku, což vede ke zvýšené koncentraci tyrosinu a serotoninu v mozku. Poměr hladin Phe v krvi/v mozku je kolem 1/4.

Vedle vlivu na transport aminokyselin do mozku Phe poškozuje hydroxylaci tyrosinu na dopamin a dekarboxylaci tryptofanu na serotonin. Fenylketony fenylpyruvát, fenylacetát a fenyllaktát nejsou patologické metabolity, ale objevují se ve zvýšených koncentracích a jsou vylučovány močí.

Genetika

Deficit PAH je autozomálně recesivní porucha.

Gen PAH je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu 12. V době psaní této kapitoly bylo popsáno téměř 500 různých mutací (viz http://www.pahdb.mcgill.ca). Většina osob s deficitem PAH jsou složení heterozygoti se dvěma různými mutacemi.

I když není jedna prevalentní mutace, některé jsou běžnější v různých etnických populacích. Například mutace R408W tvoří přibližně 30 % alel mezi Evropany s PKU, zatímco u orientálních populací je nejčastější mutace R243Q , která tvoří 13 % alel.

Prevalence deficitu PAH se liší v různých populacích (např. 1/1 000 000 ve Finsku a 1/4200 v Turecku). Celková globální prevalence ve vyšetřovaných populacích je přibližně 1/12 000 s předpokládanou frekvencí přenašečů 1/55.

Genotyp dobře koreluje s biochemickým fenotypem, hladinou Phe před léčbou a tolerancí Phe. Díky mnoha dalším faktorům, které postihují klinický fenotyp, však není korelace mezi mutacemi a neurologickými, intelektovými a behaviorálními projevy jednoznačná. Analýza mutací má tedy v klinické praxi jen omezené praktické použití, ale může být cenná při určení genotypů spojených s responzivitou na BH4.

Diagnostické testy

Hladina Phe v krvi je u novorozenců při narození normální, ale rychle roste během prvních dnů života.

Ve většině západních zemí je PKU detekována novorozeneckým populačním screeningem. Jsou rozdíly mezi různými zeměmi a centry ve věku, kdy se screening provádí (1. - 10. den), v použité metodologii (Guthrieho mikrobiální inhibiční test, enzymatické techniky, HPLC nebo tandemová hmotnostní spektrometrie) a v hladině Phe v krvi, která je hodnocena jako pozitivní výsledek, vyžadující další vyšetření (120 - 240 m mol/l, ale v některých laboratořích také poměr Phe/tyrosin > 3).

Poruchy kofaktoru musí být vyloučeny vyšetřením pterinů v krvi nebo moči a vyšetřením aktivity DHPR v krvi (viz dále).

Přetrvávající hyperfenylalaninémie může být někdy zjištěna u nezralých a nemocných dětí, zvláště po parenterální výživě s aminokyselinami a u dětí s jaterními chorobami (kde jsou obvykle také zvýšené koncentrace methioninu, tyrosinu, leucinu/isoleucinu a Phe). V některých centrech je diagnostika dále upřesněna analýzou DNA.

Deficit PAH může být klasifikován podle koncentrace Phe v krvi v době, kdy má pacient stravu s normálním obsahem bílkovin, nebo po standardizované zátěži bílkovinou:

· Klasická PK U (Phe ³ 1200 m mol/l; < 1 % reziduální aktivity PAH),

· Hyperfenylalaninémie (HPA) nebo mírná PKU (Phe > 600 m mol/l nebo < 1200 m mol/l; 1 - 5 % reziduální aktivity PAH) a

· Non-PKU-HPA nebo mírná hyperfenylalaninémie (mHPA) (Phe £ 600 m mol/l; > 5 % reziduální aktivita PAH).

Ve skutečnosti je spektrum závažnosti kontinuální, tuto klasifikaci je možno využít při indikaci dietní léčby.

Prenatální diagnostika je sice požadována zřídka, ale je možná DNA analýzou genu PAH v kultivovaných choriových klcích nebo amniocytech, pokud byly již dříve stanoveny mutace u probanda.

Léčba a prognóza

Principy léčby

Principem léčby deficitu PAH je dostatečně snížit koncentraci Phe v krvi tak, aby se zabránilo neuropatologickým účinkům.

Hladina Phe v krvi je primárně funkcí reziduální aktivity PAH a příjmu Phe. U většiny pacientů s PKU nemůže být aktivita PAH změněna, takže hladina Phe musí být snížena omezením příjmu Phe v dietě.

Indikaci k léčbě určuje hladina Phe v krvi při stravě s normálním obsahem bílkovin, s určitými malými rozdíly v hranicích: Velká Británie (> 400 m mol/l), Německo (> 600 m mol/l) a USA (> 360 - 600 m mol/l). Ve všech publikovaných doporučeních k léčbě jsou cílové hladiny Phe v krvi vztažené k věku.

Požadované omezení bílkovin je takového stupně, že k zajištění nutričně přiměřené výživy je nezbytná semisyntetická dieta. Její složení je následující:

· Neomezený příjem přirozených potravin s velmi nízkým obsahem Phe (< 30 mg/100 g, např. sacharidy, ovoce a některé druhy zeleniny).

· Vypočtené množství vybraných přirozených a vyrobených jídel se středním obsahem Phe (> 30 mg/ 100 mg, např. brambory, špenát, brokolice, některé druhy speciálního chleba a speciální těstoviny). Ve Velké Británii je používán systém „výměny bílkovin“, kde 1 g přirozené bílkoviny představuje obsah Phe přibližně 50 mg.

· Vypočtené množství směsi aminokyselin bez Phe , obohacené vitaminy, minerály a stopovými prvky.

Tyto tři složky, včetně směsi aminokyselin bez Phe, by měly být podávány co nejrovnoměrněji během dne.

Jídla s vysokou koncentrací Phe (např. maso, ryby, sýry, vajíčka, mléko, jogurt, zmrzlina, rýže, obilí) by měla být vyloučena.

Sladidlo aspartát (L-aspartyl-L-fenylalaninmetylester) (např. v nápojích) obsahuje 50 % Phe, a proto je pro dietu pacientů s PKU nevhodné.

Dostupné jsou kojenecké formule s aminokyselinami bez Phe , které také obsahují přiměřené množství esenciálních mastných kyselin, minerálů a vitaminů.

Lidské mléko má relativně nízký obsah Phe, u kojených dětí je podáno určité množství formule bez Phe s následným kojením dle chuti. Není-li dítě kojeno, je podáno vypočtené množství normální formule k zajištění základního denního požadavku Phe.

Při interkurentním onemocnění mohou být jedinci neschopni přijímat doporučenou stravu. Během tohoto období by měly být podávány vysokoenergetické tekutiny k zastavení katabolismu tělesných bílkovin.

Monitorování léčby

Tlak diety, která je zaměřena na hranici vypočteného příjmu Phe, s sebou nese riziko nutričního deficitu. Proto musí být léčba monitorována pravidelnými kontrolami příjmu stravy a rozvoje neurologického, somatického, intelektového a behaviorálního.

Alternativní léčba / experimentální studie

I když dietní léčba PKU je vysoce úspěšná, je obtížná a compliance je často špatná, zvláště u jedinců v adolescenci. Proto je třeba vyvinout přijatelnější formy léčby.

· Genová léčba. U PAHenu2 myši byly vyzkoušeny různé metody genového přenosu. Zahrnovaly nevirové vektory, rekombinantní adenovirový vektor, rekombinantní retrovirový vektor a rekombinantní adeno-associated vektor. Dosud žádný z těchto experimentů nevedl k trvalé fenotypové korekci buď pro špatnou účinnost vneseného genu, tvorbu neutralizujících protilátek, nebo nedostatek kofaktoru v mimojaterních cílových orgánech. Než budou možné klinické studie u lidí, je nutný vývoj bezpečného a úspěšnějšího přenosového faktoru pro gen.

· Transplantace jater zcela upravuje deficit PAH, ale rizika transplantace a posttransplantační imunosupresivní léčby jsou příliš vysoká na to, aby byla realistickou alternativou k dietní léčbě.

· Fenylalaninamoniumlyáza. Byly provedeny pokusy na zvířatech s enzymem nesavčího původu, Phe amoniumlyázou (PAL), která katalyzuje přeměnu Phe na méně škodlivou sloučeninu, kyselinu transcinamovou. U PAHenu2 myši vedlo enterální podání a intrapertoneální injekce rekombinantních buněk E. coli exprimujících PAL k signifikantnímu poklesu hladin Phe v krvi. Ale pravděpodobně to bude ještě trvat nějakou dobu, než budou připraveny klinické studie.

· Dlouhé neutrální aminokyseliny (Phe, tyrosin, tryptofan, leucin, isoleucin a valin) kompetují o stejný transportní mechanismus (přenašeč L-aminokyselin) přes hematoencefalickou bariéru. Studie v PAHenu2 myším modelu a u pacientů popsaly pokles hladin Phe v mozku po enterálním podání LNAA (kromě Phe).

· Nedávno bylo prokázáno, že u určitých pacientů může perorální léčba BH4 (7 - 20 mg/kg váhy) snížit hladiny Phe v krvi do terapeutického rozmezí. Až 2/3 pacientů s mírnou PKU jsou potenciálně BH4-responzivní a mohou profitovat z léčby kofaktorem.

PAH je homotetramerický enzym, kde každý homomér má regulační, katalytickou a oligomerizační doménu.

Podle Blaua a Erlandsena jsou čtyři předpokládané mechanismy pro BH4 responzivitu .

Léčba s BH4 může:

(a) zvýšit vazebnou afinitu mutované PAH k BH4,

(b) ochránit aktivní tetramér před degradací,

(c) zvýšit biosyntézu BH4 a

(d) zvýšit expresi PAH.

Nejpravděpodobnější hypotézou je, že BH4-responzivita je multifaktoriální, ale je nutný další výzkum. Podle zkušeností s léčbou BH4-deficitních pacientů je možno očekávat, že dlouhodobá aplikace BH4 nemá žádné významné vedlejší účinky. Ještě ale nejsou dostupné klinické studie, které by prokázaly dlouhodobý léčebný účinek, a BH4 je drahý a není dostupný pro všechny pacienty.

Compliance s léčbou

Compliance s léčbou je obvykle dostatečná v kojeneckém věku a dětství. Speciální dieta však zasahuje do normálních kulturních stravovacích zvyklostí, zvláště u starších dětí a adolescentů, a to často vede k problémům při dodržování léčebných doporučení. Bylo zjištěno, že až do věku 10 let u pouze 40 % vzorků v German Collaborative Study of PKU byly zjištěny hladiny Phe v doporučovaném rozmezí, a že po 10. roku věku 50 - 80 % všech hladin Phe v krvi změřených v britských a australských vzorcích bylo nad doporučovaným rozmezím.

Dietní léčba PKU je požadována pacienty i rodinami, ale je většinou nemožná bez podpory léčebného týmu se zkušenostmi ve speciální metabolické léčbě . Tento tým by se měl skládat z nutričního terapeuta, pediatra s erudicí v metabolické medicíně, biochemika pracujícího v metabolické laboratoři a psychologa se zkušenostmi v behaviorálních problémech spojených s celoživotní léčbou. Je zásadně důležité, aby všichni odborníci i rodiny dobře rozuměli principům i praktickému provedení diety. Léčebný tým by měl mít zkušenosti s prací interdisciplinárním způsobem v léčebném centru, které by mělo pečovat nejméně o 20 pacientů, aby mělo dostatečné odborné zkušenosti.

Výsledky

Výsledky léčby PKU závisejí na řadě faktorů, které zahrnují věk začátku léčby, hladiny Phe v krvi v různých věkových obdobích, délku období s hladinami Phe v krvi mimo doporučené rozmezí a individuální gradient pro transport Phe přes hematoencefalickou bariéru. Jsou pravděpodobně ještě další neznámé faktory ovlivňující výsledky. Nejdůležitějším faktorem je však hladina Phe v kojeneckém věku a dětství.

Dlouhodobé vývojové studie prokázaly, že zahájení dietní léčby během prvních tří týdnů života s průměrnou hladinou Phe v krvi £ 400 m mol/l v kojeneckém a časném dětském věku vede k téměř normálnímu intelektovému vývoji, a že každé zvýšení o 300 m mol/l během prvních šesti let věku snižuje IQ o 0,5 SD a ve věku 5 - 10 let o 0,25 SD. Kromě toho je IQ ve věku čtyř let sníženo o 0,25 SD za každé čtyři týdny odkladu začátku léčby a každých pět měsíců nevhodného příjmu Phe.

Po 10. roce věku všechny studie prokazují stabilní IQ až do časné dospělosti, bez ohledu na hladiny Phe, a normální prospívání ve škole, pokud byla compliance během prvních deseti let v souladu s léčebnými doporučeními. Dlouhodobé studie ve střední a pozdní dospělosti však stále chybějí.

Komplikace v dospělosti

Neurologické odchylky

Neuropsychologické studie reakčního času prokázaly dlouhodobou, ale reverzibilní citlivost mozku na zvýšení hladin Phe.

Téměř všichni pacienti mají po dlouhém období zvýšených hladin Phe na MRI mozku odchylky v bílé hmotě. Ale tyto odchylky nesouvisejí s intelektovými a neurologickými příznaky a jsou reverzibilní po 3 - 6 měsících přísné dietní léčby.

Pacienti se špatnou dietní compliance v dětství mají poruchy chování, jako je hyperaktivita, výbuchy hněvu, zvýšená anxieta a sociální izolace, většinou spojené s deficitem intelektu. Dobře léčení pacienti mohou mít zvýšené riziko depresivních symptomů a nízkého sebevědomí. Bez souvislosti s hladinami Phe však příčina tohoto nálezu zůstává neznámá, předpokládá se, že jsou spíše důsledkem chronických životních podmínek než zvýšených hladin Phe.

U velmi malého počtu dospívajících a dospělých se rozvinulo nepochybné neurologické onemocnění, které se většinou zlepšilo po návratu k dietní léčbě. Tito jedinci měli obvykle špatnou compliance v dětství. Riziko u těch, kteří měli v dětství dobrou compliance a kteří následně uvolnili svoji dietu, je pravděpodobně velmi malé. V některých případech souviselo neurologické postižení se závažným deficitem vitaminu B12 (viz dále) spojeným s anestezií s použitím oxidu dusného (rajského plynu).

Deficity související s dietou

U dospívajících a dospělých, kteří ukončili suplementaci vitaminů, ale pokračovali v omezení příjmu přirozené bílkoviny, se může objevit deficit vitaminu B12. U pacientů na přísné dietě je vhodné pátrat po deficitech dalších vitaminů a minerálních látek včetně selenu, zinku, železa, retinolu a polynesaturovaných mastných kyselin. Občas jsou tyto deficity zjišťovány a není jasné, zda mají nějaký klinický význam. Byl popsán také deficit kalcia, osteopenie a zvýšené riziko fraktur.

Celoživotní dieta

Z historických důvodů nesahá klinická zkušenost se záhy a přísně léčenou PKU za časnou a střední dospělost. Z hlediska celoživotní citlivosti mozku na zvýšené hladiny Phe byly zejména neuropsychologické nálezy hodnoceny jako možné markery dlouhodobého intelektového a neurologického postižení. Z důvodu redukce rizika Guidelines pro léčbu PKU doporučují celoživotní léčbu, a kde to není možné, alespoň celoživotní monitorování.


Autor: Redakce

Design and code by webmaster