Detail hesla - Dědičná tyrosinémie typu I

Dědičná tyrosinémie typu I



Slovníková definice
Porucha metabolismu tyrosinu mající akutní, subakutní nebo chronický průběh.

Plná definice
Klinické projevy

Klinické projevy tyrosinémie typu I jsou velmi variabilní a mohou se u postiženého jedince objevit kdykoliv od novorozeneckého věku po dospělost. Pozoruhodná variabilita projevů je dokonce i mezi členy téže rodiny.

Klinicky může být tyrosinémie typu I klasifikována na základě věku začátku symptomů, který významně koreluje se závažností choroby:

· Akutní forma se projevuje před šesti měsíci věku jako akutní selhání jater.

· Subakutní forma se projevuje mezi šesti měsíci a jedním rokem věku jako jaterní onemocnění, neprospívání, koagulopatie, hepatosplenomegalie, křivice a hypotonie.

· Chronická forma se projevuje po prvním roce věku jako chronické onemocnění jater, onemocnění ledvin, křivice, kardiomyopatie a/nebo syndrom připomínající porfyrii.

Léčba tyrosinémie typu I NTBC v poslední dekádě dramaticky změnila její přirozený průběh.

Jaterní onemocnění

Játra jsou hlavním postiženým orgánem u tyrosinémie typu I a jsou hlavní příčinou morbidity a mortality. Jaterní onemocnění se může manifestovat jako akutní selhání jater, cirhóza nebo hepatocelulární karcinom, všechny tři projevy se mohou objevit u stejného pacienta.

Závažnější formy tyrosinémie typu I se projevují v kojeneckém věku jako zvracení, průjmy, hemoragická diatéza, hepatomegalie, žloutenka, hypoglykémie, edémy a ascites. Typicky je nejpostiženější syntetická funkce a ve srovnání s jinými jaterními funkcemi je výrazně postižena zvláště koagulace. Sepse je běžná a jako sekundární projev renální tubulární dysfunkce se může objevit časná hypofosfatemická kostní choroba. Akutní selhání jater může být úvodním symptomem nebo se může objevit následně, vyvolané interkurentním onemocněním jako „jaterní krize“, která je spojena s hepatomegalií a koagulopatií. Mortalita je u neléčených pacientů vysoká 1].

Chronické jaterní onemocnění vedoucí k cirhóze se může objevit u většiny pacientů s tyrosinémií I, buď jako pozdní komplikace u těch, kteří přežili časnou akutní formu nebo jako symptom forem s pozdějším začátkem. Cirhóza je obvykle smíšeného mikro-makronodulárního typu s variabilním stupněm steatózy 2]. Je zde vysoké riziko karcinomatózní transformace těchto uzlů. Bohužel rozdíly ve velikosti a obsahu lipidů v uzlech ztěžují detekci maligních změn.

Onemocnění ledvin

U většiny pacientů je při stanovení diagnózy také variabilní stupeň dysfunkce ledvin, která se pohybuje od mírné tubulární dysfunkce po selhání ledvin. Proximální tubulopatie je velmi častá a může během jaterních krizí akutně exacerbovat. Hypofosfatemická křivice je nejběžnějším projevem proximální tubulopatie, ale mohou být přítomny také generalizovaná aminoacidurie, renální tubulární acidóza a glykosurie 4]. Ostatní méně časté projevy postižení ledvin zahrnují distální renální tubulopatii, nefrokalcinózu a sníženou glomerulární filtraci.

Neurologické projevy

Akutní neurologické krize se mohou objevit v jakémkoliv věku. Typicky krize nasedají na mírnou infekci s anorexií a zvracením a projevují se ve dvou fázích: jako akutní fáze , trvající 1 - 7 dní, charakterizovaná bolestivými paresteziemi a projevy postižení autonomního systému, které mohou progredovat do paralýzy, následovaná fází zotavení trvající řadu dní]. Komplikace zahrnují křeče, extrémní hyperextenzi, sebepoškozování, respirační zástavu a smrt.

Další projevy

Kardiomyopatie je častým nevýznamným nálezem, ale může být klinicky signifikantní. Může být detekována asymptomatická hypertrofie b -buněk pankreatu, ale hyperinzulinismus a hypoglykémie jsou vzácné.

Metabolické odchylky

Tyrosinémie typu I je způsobena deficitem enzymu fumarylacetoacetáthydrolázy (FAH), která je exprimována hlavně v játrech a ledvinách.

Metabolity před reakcí katalyzovanou FAH, maleylacetoacetát (MAA) a fumarylacetoacetát (FAA) a jejich deriváty sukcinylaceton (SA) a sukcinylacetoacetát (SAA), se hromadí a mají významné patogenní účinky. Vlivy FAA a MAA se projevují pouze v buňkách orgánů, v nichž jsou produkovány, tyto sloučeniny nejsou nacházeny v tělesných tekutinách pacientů. Na druhou stranu jejich deriváty, SA a SAA, jsou snadno detekovatelné v plazmě a moči a mají rozsáhlé účinky.

FAA, MAA a SA porušují sulfhydrylový metabolismus tvorbou glutathionových derivátů, a tím činí buňky citlivé na poškození volnými radikály. Porušení sulfhydrylového metabolismu asi způsobuje sekundární deficit dvou dalších jaterních enzymů, 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy a methioninadenosyltransferázy, což vede k hypertyrosinémii a hypermethioninémii. Navíc FAA a MAA jsou alkylační činidla a mohou porušit metabolismus thiolů, aminů, DNA a dalších důležitých intracelulárních molekul. Výsledkem těchto rozsáhlých účinků na intracelulární metabolismus je, že jaterní a renální buňky jsou vystaveny vysokým hladinám těchto metabolitů a podléhají buď apoptotické buněčné smrti nebo významné alteraci genové exprese. U pacientů, u kterých se vyvinula cirhóza, se v některých nodulech objevila korekce genetického defektu a enzymatické odchylky. Klinické projevy jaterního postižení mohou korelovat s reverzními mutacemi v regenerujících uzlech. Mechanismus rozvoje hepatocelulárního karcinomu v uzlech je jen málo znám.

SA je významný inhibitor enzymu 5-ALA dehydratázy. Neurotoxická sloučenina 5-ALA se hromadí, u pacientů s tyrosinémií typu I je vylučována ve velkém množství a je zřejmě příčinou akutních neurologických krizí, pozorovaných během dekompenzace. O SA je také známo, že porušuje renální tubulární funkce, syntézu hemu a imunitních funkce.

Genetika

Hereditární tyrosinémie typu I je dědičná autozomálně recesivně.

Gen FAH byl lokalizován na chromozomu 15q23-25 a bylo publikováno více než 40 mutací.

Nejběžnější mutace , IVS12+5G>A , byla zjištěna u přibližně 25 % alel v celém světě a je dominující mutací ve francouzsko-kanadské populaci, ve které tvoří více než 90 % alel. Jiná mutace, IVS6-1G>T , byla nalezena u asi 60% alel u pacientů ze středozemní oblasti. Další FAH mutace jsou běžné v určitých etnických skupinách: W262X u Finů, D233V u Turků, Q64H u Pákistánců. Není zřejmá korelace fenotyp/genotyp, spontánní korekce mutace v regenerujících uzlech může ovlivnit klinický fenotyp.

Mutace s pseudodeficitem, R341W , byla popsána u zdravých jedinců, kteří měli in vitro aktivitu FAH neodlišitelnou od pacientů s tyrosinémií typu I. Frekvence této mutace v různých populacích není známa, ale byla zjištěna v mnoha různých etnických skupinách.

Diagnostické testy

U symptomatických pacientů jsou biochemické testy jaterních funkcí obvykle patologické.

Těžce postižená je zvláště jaterní syntetická funkce – jsou často přítomny koagulopatie a/nebo hypoalbuminémie, i když jiné testy jaterních funkcí jsou normální. U většiny akutně nemocných pacientů jsou hladiny a -fetoproteinu výrazně zvýšené.

Často je přítomna tubulopatie Fanconiho typu s aminoacidurií, fosfáturií a glykosurií a mohou být přítomny radiologické projevy křivice.

Zvýšené hladiny sukcinylacetonu v suchých krevních kapkách, plazmě nebo moči jsou patognomonické pro tyrosinémii typu I. Další metabolické odchylky, které jsou suspektní pro tuto poruchu, zahrnují zvýšenou hladinu tyrosinu, fenylalaninu a methioninu v plazmě , sníženou aktivitu dehydratázy kyseliny 5-aminolevulové (5-ALA) v erytrocytech a zvýšené vylučování 5-ALA močí.

Potvrzení diagnózy vyžaduje buď stanovení enzymatické aktivity nebo mutační analýzu. Vyšetření aktivity FAH může být provedeno v jaterní biopsii, fibroblastech, lymfocytech nebo suchých krevních kapkách. Falešně zvýšená aktivita enzymu může být zjištěna v jaterní biopsii, pokud byly z nepozornosti vyšetřovány revertovné noduly. Výsledky enzymatického vyšetření by tak měly být interpretovány v kontextu pacientových klinických a biochemických nálezů.

Novorozenecký screening

Screening využívající pouze hladiny tyrosinu byl používán v minulosti a vedl k vysokému procentu falešně pozitivních a falešně negativních nálezů. Nedávno byly zavedeny metody založené na inhibičních vlivech SA na aktivitu porfobilinogensyntázy, samotné nebo v kombinaci s hladinami tyrosinu, které úspěšně snížily procento falešně pozitivních nálezů.

Molekulární screening je možný v populacích, v nichž má většina případů jednu nebo několik mutací.

Prenatální diagnostika

Jsou-li v rizikovém těhotenství známy kauzální mutace, je nejlepší provést prenatální diagnostiku mutační analýzou ve vzorku choriových klků nebo amniocytů.

Alternativní metody zahrnují stanovení aktivity FAD v choriových klcích nebo amniocytech a stanovení hladiny SA v plodové vodě. FAH je ale v choriových klcích málo exprimovaná a interpretace výsledků může být obtížná. Stanovení zvýšených hladin SA v plodové vodě je velmi spolehlivé a může být provedeno již ve 12. týdnu, ale v postižených těhotenstvích byly v plodové vodě popsány také normální hladiny SA. Není-li pro prenatální diagnostiku dostupná mutační analýza, běžně používáme v 10. týdnu strategii kombinující úvodní scree­ning běžné mutace na pseudodeficit a stanovení aktivity FAD v choriových klcích a v těhotenstvích, kde je nízká aktivita FAD v choriových klcích, se následně provádí v 11. - 12. týdnu pro konfirmaci amniocentéza ke stanovení hladin SA v plodové vodě.

Léčba a prognóza

V minulosti byla tyrosinémie typu I léčena dietou s omezením fenylalaninu a tyrosinu, s nebo bez transplantace jater.

V roce 1992 byl zaveden nový lék, 2-(2-nitro-4-tri­fluorometylbenzoyl)-1,3-cyklohexandion (NTBC), silný inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy (viz Schéma 18.1, enzym 2), který zásadně změnil léčbu tyrosinémie typu I a je nyní hlavní oporou léčby.

NTBC

Racionálním důvodem pro použití NTBC je, že NTBC blokuje degradaci tyrosinu v časném kroku, a tak brání vzniku toxických metabolitů v další části metabolismu, jako jsou FAA, MAA a SA, současně stoupají hladiny tyrosinu, 4-hydroxyfenylpyruvátu a laktátu.

The Gothenberg Multicentre Study poskytla významnou zkušenost v léčbě NTBC u tyrosinémie typu I. Bylo léčeno více než 300 pacientů, z nichž více než 100 bylo léčeno déle než pět let.

NTBC účinkuje po podání během několika hodin a má dlouhý poločas, asi 54 hodin. U více než 90 % pacientů s akutní jaterní dekompenzací došlo k rychlému klinickému zlepšení , s úpravou protrombinového času během dnů od začátku léčby. U ostatních biochemických parametrů jaterních funkcí může úprava trvat déle, koncentrace a -fetoproteinu se může upravit až několik měsíců po zahájení léčby.

NTBC je doporučováno v úvodní dávce 1 mg/kg váhy/den. Individuální nastavení dávky je následně založeno na biochemické odpovědi a koncentraci NTBC v plazmě.

Omezení fenylalaninu a tyrosinu v dietě je nutné, aby se zabránilo známým nežádoucím účinkům hypertyrosinémie (viz Tyrosinémie typu II). V současné době je naším cílem dosáhnout hladin tyrosinu 200 - 400 m mol/l s využitím kombinace diety s omezením bílkovin a směsi aminokyselin bez fenylalaninu a tyrosinu.

Malá část pacientů s akutními projevy (< 10 %) neodpovídá na léčbu NTBC, u těchto pacientů progreduje koagulopatie a žloutenka a mortalita je bez urgentní transplantace jater velmi vysoká.

Při léčbě NTBC je jen málo nežádoucích účinků . U malé části pacientů byly popsány tranzitorní trombocytopenie a neutropenie a tranzitorní oční symptomy (pálení v očích, fotofobie, eroze rohovky, zákaly rohovky).

Krátkodobá a střednědobá prognóza u responderů se zdá být výborná. Není známo, že by se při léčbě NTBC objevila jaterní a neurologická dekompenzace, a jasné zhoršení chronického postižení jater je vzácné. Renální tubulární dysfunkce dobře odpovídá na léčbu NTBC, ale dlouhodobé postižení ledvin může být ireverzibilní. U pacientů léčených NTBC jsou neurologické krize pozorovány jen vzácně.

Riziko hepatocelulárního karcinomu je u pacientů, kteří časně zahájili léčbu NTBC, asi výrazně sníženo. Riziko je velmi nízké zvláště tehdy, byla-li léčba zahájena před šesti měsíci věku. U pacientů, u nichž byla léčba zahájena po šesti měsících věku, stoupá riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu s věkem, ve kterém byla léčba zahájena. Pokud byla léčba NTBC zahájena po dvou letech věku, riziko se asi nebude příliš lišit od rizika u historických kontrol.

Zbývá zjistit, zda časná léčba NTBC může dlouhodobě zabránit vzniku karcinomu jater. Studie na zvířecích myších modelech předpokládají, že pozdní hepatocelulární karcinom se může objevit, i když je léčba NTBC zahájena při narození, u všech pacientů je proto nutné pečlivé dlouhodobé sledování.

Nejasný je také dlouhodobý neuropsychický vývoj pacientů s tyrosinémií typu I léčených NTBC. Zdá se, že mnoho pacientů má problémy s učením, při psychologickém testování bylo u mnoha pacientů zjištěno, že jejich výkonnost omezují spíše kognitivní (poznávací) deficity než deficit verbálních schopností 34]. Etiologie těchto kognitivních deficitů není jasná, není známo, zda souvisejí s léčbou NTBC nebo s vysokými hladinami tyrosinu nebo jsou rysem, který patří k tyrosinémii typu I.

Monitorování pacientů na léčbě NTBC by mělo zahrnovat pravidelné vyšetření jaterních funkcí, krevní obraz, hemokoagulační vyšetření, a -fetoprotein, SA, aktivitu PBG syntázy v plazmě, 5-ALA, hladiny NTBC a profil aminokyselin, vyšetření renálních tubulárních a glomerulárních funkcí, vylučování SA a 5-ALA močí a zobrazovací vyšetření jater ultrasonografií a CT/MR. Často by měly být monitorovány hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a velmi pozorně by měla být sledována dieta.

Transplantace jater

Transplantace jater se používala v léčbě tyrosinémie typu I více než dvě dekády a zdá se, že léčí jaterní a neurologické projevy. I za optimálních okolností je však spojena s přibližně 5 - 10% mortalitou a s nutností celoživotní imunosupresivní léčby. Proto je nyní transplantace jater u tyrosinémie typu I omezena na pacienty s akutním selháním jater , kteří neodpovídají na léčbu NTBC, a na pacienty s podezřením na hepatocelulární karcinom .

V současné době není žádná neinvazivní metoda k detekci malignity jaterních uzlů. Zásadní je pravidelné monitorování hladin a -fetoproteinu v plazmě a struktury jater počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI). Transplantace jater by měla být zvažována, je-li z těchto vyšetření podezření na maligní transformaci.

Další situace, kdy by měla být zvažována transplantace jater, souvisejí s ireverzibilními projevy chronického jaterního onemocněn í, jako je těžká portální hypertenze, poruchy růstu a špatná kvalita života.

Dlouhodobý vliv transplantace jater na postižení ledvin u tyrosinémie typu I není znám.

U většiny pacientů se zlepšují tubulární funkce, ale ne vždy se normalizují. Glomerulární funkce obecně zůstávají stabilní, ale mohou být postiženy nefrotoxickou imunoterapií. Vylučování SA močí je po transplantaci jater podstatně sníženo, ale neupravuje se, pravděpodobně pro pokračující tvorbu SA v ledvinách. Není známo, zda SA dlouhodobě postihuje renální funkce a zda predisponuje k malignímu zvratu v ledvinách. U pacientů s těžkým jaterním a renálním postižením by měla být zvažována kombinovaná transplantace jater a ledvin.

Dietní léčba

Před zavedením léčby NTBC byla dieta s omezením příjmu bílkovin jedinou dostupnou léčbou tyrosinémie typu I s výjimkou transplantace jater. Dietní léčba byla účinná při zmírnění akutních symptomů a snad při zpomalení progrese onemocnění, ale nezabránila akutním ani chronickým komplikacím včetně hepatocelulárního karcinomu.

V současné době není samotná dietní léčba doporučována, ale je používána spolu s léčbou NTBC k prevenci komplikací souvisejících s hypertyrosinémií. Oční a kožní komplikace se asi neobjeví, jsou-li hladiny tyrosinu v plazmě < 800 m mol/l, obvykle jsou ale doporučovány nižší hladiny (200 - 400 m mol/l) vzhledem k možným vlivům hypertyrosinémie na kognitivní schopnosti.

Ať už je dietní léčba používána samostatně nebo ve spojení s NTBC, princip je stejný - příjem přirozené bílkoviny je omezený na příjem takového množství fenylalaninu a tyrosinu, aby hladina tyrosinu v plazmě byla < 400 m mol/l, zbytek normálního denního požadavku na bílkovinu je podán v podobě směsi aminokyselin bez fenylalaninu a tyrosinu . U některých pacientů se při tomto režimu objeví velmi nízké hladiny fenylalaninu a mohou vyžadovat suplementaci fenylalaninu.

Podpůrná léčba

U akutně nemocného pacienta je podpůrná léčba zásadní.

Faktory srážení, albumin, elektrolyty a acidobazická rovnováha by měly být pečlivě monitorovány a je-li to nutné, korigovány. Během akutní dekompenzace by měl být příjem tyrosinu a fenylalaninu držen na minimu. K léčbě křivice může být nutné přidání vitaminu D, především 1,25-dihydroxyvitamínu D3 nebo jeho analogu. Infekce by měly být agresivně léčeny.

Těhotenství

Dosud nejsou dostupná publikovaná data o těhotenstvích u pacientek na léčbě NTBC, jedno těhotenství u pacientky s tyrosinémií typu I po transplantaci jater mělo úspěšný průběh.


Autor: Redakce

Design and code by webmaster