Detail hesla - Deficit kobalaminu C

Deficit kobalaminu C



Slovníková definice
Nejčastější dědičná porucha metabolismu Cbl.

Plná definice
Klinické projevy

Je to nejčastější dědičná porucha metabolismu Cbl a je známo několik set pacientů. Řada z nich měla akutní dekompenzaci v prvním měsíci života a většina byla diagnostikována během prvního roku.

Ve skupině s časným začátkem se popisují problémy s krmením a letargie, následovaná progresivním neurologickým postižením, včetně hypotonie, hypertonie nebo obou, s abnormálními pohyby nebo křečemi a kómatem.

Může být přítomna závažná pancytopenie nebo aregenerativní anémie, která nemusí být vždy spojena s makrocytózou a hypersegmentovanými neutrofily, ale která je megaloblastová při vyšetření kostní dřeně.

Pacienti mohou mít multisystémové postižení, jako je selhání ledvin, jaterní dysfunkce, kardiomyopatie, intersticiální pneumonie nebo hemolyticko-uremický syndrom, charakterizovaný rozsáhlou mikroangiopatií. Mezi další symptomy patří neobvyklá retinopatie, skládající se z perimakulární hypopigmentace obklopené hyperpigmentovaným prstencem a periferněji „sůl a pepř“ retinopatie, někdy provázená nystagmem, mikrocefalií a hydrocefalem.

Malý počet pacientů s deficitem cblC byl diagnostikován až po prvním roce života a někteří až na konci čtvrté dekády života.

Časněji diagnostikovaní pacienti v této skupině měli nálezy, které se podobaly nálezům zjištěným ve skupině s časným začátkem. Mezi hlavní klinické nálezy ve skupině s deficitem cblC s pozdním začátkem patřily zmatenost, dezorientace, poruchy chůze a inkontinence.

Makrocytová anémie byla zjištěna pouze u třetiny starších pacientů.

Proto je důležité vyhledávat deficit cblC stanovením hladin metabolitů i v přítomnosti pouze neurologických nálezů.

Metabolické odchylky

Porucha u deficitu cblC dosud nebyla přesně definována, ale je jasné, že zahrnuje časnou fázi intracelulárního metabolismu Cbl, tj. redukci oxidovaného centrálního atomu kobaltu v Cbl z 3+ na 2+ s následným výstupem Cbl z lysosomu.

Snížené aktivity mikrosomální Cbl3+-reduktázy, CNCbl ligand transferázy a mitochondriální redukovaný NAD-aquakobalamin reduktázy byly popsány ve fibroblastech, ale nálezy se liší.

Bez ohledu na přesný mechanismus, pokud neproběhne redukce Cbl, nemůže být vytvořen ani AdoCbl ani MeCbl, Cbl se nenaváže na dva intracelulární enzymy a opouští buňku.

Genetika

Gen zodpovědný za deficit cblC byl lokalizován na chromozomu 1 a byl nedávno identifikován. Běžná mutace 271dupA tvoří 40 % všech alel. Dědičnost je autozomálně recesivní.

Prenatální diagnostika může být provedena měřením inkorporace značeného propionátu nebo značeného metyl­tetrahydrofolátu a syntézy MeCbl a AdoCbl v kultivovaných choriových klcích (ale ne v nativních choriových klcích) a amniocytech a měřením hladin kyseliny metylmalonové a celkového homocysteinu v plodové vodě.

Tyto metody nemohou detekovat heterozygoty.

Diagnostické testy

Zvýšená hladina celkového homocysteinu v plazmě, nízká až normální hladina methioninu v plazmě, homocystinurie a metylmalonová acidurie jsou hlavními biochemickými nálezy poruchy.

Obecně jsou hladiny kyseliny metylmalonové nižší než hladiny u pacientů s deficitem metylmalonyl-CoA mutázy, ale vyšší než u pacientů s poruchami transportu Cbl.

Krevní obraz a vyšetření kostní dřeně umožňují zjištění hematologických odchylek.

Studie ve fibroblastech prokáží sníženou inkorporaci aktivity z propionátu, metyltetrahydrofolátu (nebo formátu) a CNCbl a je snížená syntéza AdoCbl a MeCbl.

Při komplementační studii s buňkami jiných pacientů s deficitem cblC nedojde ke korekci poruchy.

Léčba a prognóza

Léčba 1 mg/d OHCbl (parenterálně) snižuje zvýšené hladiny metabolitů, ale ty obvykle nejsou zcela v normě.

V jedné rozsáhlé studii bylo zjištěno, že OHCbl p.o. je nedostatečný a folát a karnitin byly neúčinné. Denní dávka betainu (250 mg/kg/den) se systémovým podáním OHCbl 2x týdně 1 mg/den vedly k úpravě hladin methio­ninu a homocysteinu a snížení metylmalonové acidurie.

I když p.o. podání OHCbl se zdá být neúčinné, bylo u jednoho pacienta hodnoceno jako účinné.

Ve skupině 44 pacientů se začátkem v prvním roce života 13 pacientů zemřelo a pouze jeden pacient neměl žádné neurologické projevy, u ostatních bylo popsáno závažné nebo středně závažně neurologické postižení. U pacienta s pozdějším začátkem bylo zjištěno mírné postižení.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster