Detail hesla - Deficit metylentetrahydrofolátreduktázy

Deficit metylentetrahydrofolátreduktázy



Slovníková definice
Onemocnění diagnostikováné v prvních dvou letech života. Nejběžnějším časným projevem byla progresivní encefalopatie s apnoí, křečemi a mikrocefalií. Důležitý je fakt, že deficit MTHFR není spojen s megaloblastovou anémií.

Plná definice
Tato kapitola je věnována závažné formě tohoto deficitu.

Role polymorfismů v genu pro metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR) z hlediska rizika běžných chorob, jako jsou defekty neurální trubice nebo kardiovaskulární onemocnění, je mimo rámec této kapitoly.

Klinické projevy

Bylo popsáno přibližně 100 pacientů se závažným deficitem MTHFR nebo jsou známi autorům.

Pacienti byli nejčastěji diagnostikováni v prvních dvou letech života a více než polovina z nich měla první projevy v prvním roce života. Nejběžnějším časným projevem byla progresivní encefalopatie s apnoí, křečemi a mikrocefalií.

Pacienti mohou být symptomatičtí kdykoliv od kojeneckého věku do dospělosti a u starších pacientů byla popsána ataktická chůze, psychiatrické poruchy (schizofrenie) a symptomy související s cerebrovaskulární příhodou.

Jeden kojenec měl rychle progredující atrofii mozku a magnetická rezonance prokázala demyelinizaci. Desetiletý chlapec měl nálezy kompatibilní s Angelmanovým syndromem. Nejméně jeden dospělý s těžkým enzymatickým deficitem byl zcela asymptomatický. Při pitvě byla zjištěna dilatace mozkových komor, mikrogyrie, hydrocefalus, perivaskulární změny, demyelinizace, glióza, astrocytóza a infiltrace makrofágy. U některých pacientů byla hlavní příčinou smrti trombóza mozkových tepen a žil. Byli popsáni pacienti s nálezy podobnými symptomům u subakutní degenerace míchy z deficitu Cbl.

Důležitý je fakt, že deficit MTHFR není spojen s megaloblastovou anémií.

Metabolické odchylky

Metyl-THF je metylový donor pro přeměnu homocysteinu na methionin a důsledkem deficitu MTHFR je zvýšení koncentrace celkového homocysteinu v plazmě a snížení koncentrace methioninu .

Blok při přeměně metylen-THF na metyl-THF nevede k vychytávání folátu v podobě metyl-THF a neinterferuje s dostupností redukovaných folátů pro syntézu purinů a pyrimidinů. To vysvětluje, proč pacienti nemají megaloblastovou anémii.

Není jasné, zda je neurologická symptomatologie této choroby důsledkem zvýšených hladin homocysteinu, snížených hladin methioninu a následné interference s metylačními reakcemi nebo jiného metabolického účinku.

Uvádí se, že jedinci se závažným deficitem MTHFR mohou mít zvýšené riziko po anestezii s oxidem dusným (rajským plynem).

Genetika

Deficit MTHFR je dědičný autozomálně recesivně. Mezi pacienty je mnoho postižených dětí obou pohlaví s nepostiženými rodiči a postižených rodin s kosanguinitou.

Byla publikována prenatální diagnostika s použitím amniocytů a enzym je přítomen v choriových klcích.

Byla izolována cDNA a gen kódující MTHFR byl lokalizován na chromozomu 1p36.3.

Bylo popsáno 50 mutací způsobujících závažný deficit a řada polymorfismů, které vedou k mírnému deficitu aktivity enzymu a mohou přispívat k onemocnění v obecné populaci.

Diagnostické testy

Metyl-THF je hlavní cirkulující formou folátu, proto mohou být hladiny folátu v séru někdy nízké.

V plazmě je výrazně zvýšená hladina celkového homocysteinu (často > 100 m mol/l) spolu s hladinami methioninu v rozmezí 0 - 18 m mo/l (průměr 12 m mo/l, rozmezí kontrol z různých laboratoří 23 - 35 m mo/l). Je přítomna také homocystinurie s průměrem 130 mmol/den a rozmezím 15 - 667 mmol/den. Tyto hodnoty jsou mnohem nižší než u deficitu cystathionin b -syntázy.

Hladiny neurotransmitérů byly měřeny pouze u několika pacientů a jsou obvykle nízké.

Přímé měření aktivity MTHFR může být provedeno v játrech, leukocytech, lymfocytech a kultivovaných fibroblastech. V kultivovaných fibroblastech je specifická aktivita vysoce závislá na stadiu kultivačního cyklu s nejvyšší aktivitou ve shlukujících se buňkách.

Je zhruba nepřímá úměrnost mezi specifickou aktivitou MTHFR v kultivovaných fibroblastech a klinickou závažností. Je přesnější nepřímá úměrnost mezi klinickou závažností a buď zastoupením celkového buněčného folátu, který je ve formě metyl-THF, nebo stupněm inkorporace značeného formátu do methioninu.

Klinická heterogenita deficitu MTHFR může být viditelná na biochemické úrovni.

Někteří pacienti mají reziduální aktivitu enzymu, který je více termolabilní než enzym u kontrol. U jiných byla zjištěna vyšší Km pro NADPH.

Léčba a prognóza

Je důležité diagnostikovat deficit MTHFR časně, neboť u infantilních forem se daří dobře pouze těm pacientům, kteří byli léčeni od narození.

Nejlepší je prognóza při časné léčbě betainem po prenatální diagnostice. Navrhované dávky jsou v rozmezí 2 - 3 g/den (rozdělené na dvě dávky) u kojenců a 6 - 9 g/den u dětí a dospělých. Betain je substrát betain­metyltransferázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu homocysteinu na methionin a je aktivní hlavně v játrech. Od betainu se očekává dvojí pozitivní účinek – snížení hladin homocysteinu a zvýšení hladin methioninu. Protože betainmetyltransferáza není přítomná v mozku, vliv na centrální nervový systém musí být zajištěn díky účinku cirkulujících hladin metabolitů. Dávky betainu by měly být upravovány podle hladin homocysteinu a methioninu v plazmě.

U deficitu MTHFR mohou být použity i jiné léky včetně folátu nebo redukovaného folátu , methioninu, pyridoxinu, kobalaminu a karnitinu . Většina léčebných protokolů s vyloučením betainu nebyla účinná. Dramatické zlepšení bylo popsáno u pacienta se závažným deficitem enzymu po časné suplementaci methioninu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster