Detail hesla - Deficit guanosintrifosfátcyklohydrolázy I

Deficit guanosintrifosfátcyklohydrolázy I



Slovníková definice
Deficit GTPCH-I je dědičný autozomálně dominantně s 30% penetrancí. U pacientů s tímto deficitem se dystonie dolních končetin objevují během první dekády života.

Plná definice
Klinické projevy

V roce 1994 byl identifikován deficit guanosintrifosfátcyklohydrolázy I (GTPCH-I) jako příčina dopa-responzivní dystonie.

U pacientů s tímto deficitem se symptomy objevují během první dekády života, někdy již v prvním týdnu života. Dystonie dolních končetin je obvykle úvodním a nejnápadnějším symptomem. Není-li léčena L-dopa, dystonie se generalizuje. U většiny pacientů je běžným rysem denní fluktuace symptomů se zlepšením po spánku.

Choroba se může projevovat také jako fokální dystonie, dystonie s relapsy a remisemi nebo jako hemidystonie a může být spojena s okulogyrickými krizemi, depresí a migrénou. Pravidlem je asymetrická symptomatologie.

Metabolické odchylky

GTPCH-I katalyzuje úvodní a limitující krok biosyntézy BH4 , kofaktoru různých hydroxyláz aromatických aminokyselin , jako je fenylalaninhydroxyláza, TH a tryptofanhydroxyláza s nejvyšší afinitou k TH. Proto je deficit enzymu charakterizován poruchou biosyntézy serotoninu a katecholaminů.

Genetika

Gen pro GTPCH-I je lokalizován na chromozomu 14q22.1-q22.2.

Deficit GTPCH-I je dědičný autozomálně dominantně s 30% penetrancí. Poměr ženy/muži je přibližně 3/1. Byla nalezena řada mutací jako příčina dominantní formy poruchy. Často se také u pacientů objevují heterozygotní mutace.

Jsou i pacienti s mutacemi na obou alelách. U těchto pacientů je porucha dědičná autozomálně recesivně .

Diagnostické testy

Někteří pacienti s recesivně dědičnou formou choroby mohou být diagnostikováni díky hyperfenylalaninémii , zjištěné novorozeneckým screeningem.

Pacienti s dominantně dědičným deficitem GTPCH-I však unikají detekci novorozeneckým screeningem, neboť mají normální hladiny fenylalaninu v tělesných tekutinách.

Následující testy mohou být užitečné k dosažení správné diagnózy:

1. vyšetření pterinu, zvláště v likvoru (biopterin a neo­pterin);

2. vyšetření HVA a 5-HIAA v likvoru. Stanovení by mělo být provedeno v laboratoři se zkušenostmi v této oblasti, která má referenční hodnoty podle věku a frakce likvoru. Významná může být normální nebo mírně snížená koncentrace HVA v kombinaci s nízkou nebo mírně sníženou koncentrací 5-HIAA v likvoru;

3. test s fenylalaninem p.o.;

4. mutační analýza;

5. stanovení aktivity enzymu ve fibroblastech.

Léčba a prognóza

Optimální léčbou pacientů by měla být celoživotní suplementace deficitního kofaktoru BH4 . To ale u většiny případů není možné vzhledem k vysoké ceně této léčby.

Kromě toho jsou pacienti úspěšně léčeni kombinací nízkých dávek L-dopa, inhibitoru dopadekarboxylázy a 5-hydroxytryptofanu .

Běžné je kompletní nebo téměř kompletní vymizení motorických problémů krátce po zahájení léčby. I když je zahájení léčby pro pozdní stanovení diagnózy posunuto o řadu let, výsledky jsou uspokojivé.

Pyridoxin a pyridoxalfosfát

Pyridoxal 5´-fosfát (pyridoxal-P), koenzymová forma vitaminu B6, je kofaktorem mnoha enzymů podílejících se na metabolismu neurotransmitérů.

Pyridoxal-P se tvoří z pyridoxinu nebo pyridoxaminu za účasti dvou enzymů, jedné kinázy, pyridoxalkinázy (PK) , a jedné oxidázy, pyridox(am)in 5´-fosfát oxidázy (PNPO).

Tvorba pyridoxal-P z pyridoxalu nebo pyridoxal-P ze stravy (který je hydrolyzován před resorpcí střevními fosfatázami (IP) nebo tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázou (NSAP) vyžaduje pouze pyridoxalkinázu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster