Detail hesla - Deficit mevalonátkinázy

Deficit mevalonátkinázy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

U dvou dříve definovaných klinických jednotek bylo zjištěno, že jsou způsobeny deficitem enzymu mevalonátkinázy, tj. u klasické mevalonové acidurie (MA) a benignějšího hyper-IgD syndromu nebo syndromu periodické horečky, také známého jako nizozemský typ periodické horečky (HIDS) .

Obě poruchy se typicky projevují jako ataky vysokých horeček, které trvají 3−5 dní a vracejí se v průměru každé 4−6 týdnů a jsou spojeny s bolestí břicha, zvracením a průjmem, (krční) lymfadenopatií, hepatosplenomegalií, artralgií a kožním exantémem. Tyto febrilní krize obvykle začínají v prvním roce života a mohou být vyvolány očkováním, fyzickým a emočním stresem nebo malým traumatem.

Kromě těchto febrilních krizí mohou mít pacienti se závažnější MA vrozené defekty, mentální retardaci, ataxii, atrofii mozečku, hypotonii, závažné neprospívání a dysmorfické rysy, které u většiny těžce postižených pacientů mohou vést k smrti v časném kojeneckém věku.

Současný pohled říká, že HIDS a MA jsou mírná a těžká forma jedné choroby s kontinuálními klinickými a biochemickými symptomy a na obě poruchy by mělo být nahlíženo jako na jednu klinickou jednotku, tj. deficit mevalonátkinázy.

Metabolické odchylky

MA i HIDS jsou způsobeny deficitem enzymu mevalonátkinázy, ale různého stupně. V leukocytech nebo kultivovaných kožních fibroblastech pacientů s MA byla zjištěna sotva měřitelná aktivita MK, zatímco v buňkách pacientů s HIDS je reziduální aktivita MK 2−8 % aktivit v buňkách zdravých kontrol.

MK katalyzuje fosforylaci mevalonátu za vzniku 5-fosfomevalonátu a je následným enzymem v syntéze izoprenoidů za HMG-CoA reduktázou, vysoce regulovaným a hlavním limitujícím enzymem metabolické cesty.

Důsledkem deficitu MK jsou vysoké, resp. mírně zvýšené hladiny kyseliny mevalonové , které je možné detekovat v plazmě a moči pacientů s MA a HIDS.

Jelikož MK funguje relativně časně v biosyntetické cestě, bude postižena do určité míry syntéza všech izoprenoidů. Předpokládá se, že většina typických klinických projevů je způsobena (dočasným) nedostatkem konečných nesterolových izoprenoidových produktů. Je dobře možné, že u závažných případů MA relativní nedostatek sterolových izoprenoidů během embryonálního vývoje vede k některým z klinických problémů.

Genetika

MA a HIDS jsou obě dědičné autozomálně recesivně a jsou způsobeny různými mutacemi v genu MVK kódujícím MK, lokalizovaném na chromozomu 12q24.

Téměř všichni pacienti s fenotypem HIDS jsou složení heterozygoti pro alelu V377I , u které bylo zjištěno, že se vyskytuje výlučně u pacientů s HIDS, s druhou alelou, která je zjišťována také u pacientů s MA. Alela V377I kóduje aktivní enzym MK, jehož assemblace/maturace je závislá na teplotě, a je tak zodpovědná za pozorovanou reziduální enzymatickou aktivitu MK spojenou s fenotypem HIDS.

Jiné relativně běžné kauzální mutace v genu MVK jsou H20P, I268T a A334T. Celkově bylo identifikováno více než 35 různých kauzálních mutací, které jsou široce rozloženy po celém genu MVK a většina z nich je v Infevers (INternet periodic FEVERS) databázi na http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers. Zahrnuje primárně missense a nonsense mutace, bylo identifikováno jen několik inzercí, delecí a sestřihových mutací.

Diagnostické testy

Je dostupná řada diagnostických nástrojů pro laboratorní diagnostiku dvou poruch s deficitem MK.

Prvním testem je stanovení hladin kyseliny mevalonové v tělesných tekutinách analýzou organických kyselin, nejlépe plynovou chromatografií-hmotnostní spektrometrií (GC-MS) diluční metodou se stabilními izotopy. Vzhledem k různému stupni deficitu MK je toto vyšetření nejvhodnější pro pacienty s MA, kteří mají vysoké vylučování kyseliny mevalonové (1−56 mol/mol kreatininu v moči), ale nemusí být vždy diagnostické pro pacienty s HIDS, vzhledem k jejich nízkému vylučování i během horečky (0,005−0,040 mol/mol kreatininu, normálně není KM detekovatelná).

Dalším diagnostickým parametrem u většiny pacientů s HIDS je trvale zvýšená hladina IgD (> 100 IU/ml) a/nebo hladin IgA. Podobné zvýšení bylo publikováno také u pacientů s klasickou MA.

Nejlepšími diagnostickými testy zůstává přímé měření aktivity MK v leukocytech nebo kožních fibroblastech pacientů a molekulární analýza genu MVK sekvenační analýzou kódujících exonů a hraničních intronových sekvencí.

Tyto dva testy jsou také metodami výběru pro prenatální diagnostiku a mohou být prováděny v choriových klcích a amniocytech. Detekce přenašečů se nejlépe provádí molekulárním vyšetřením.

Léčba a prognóza

V současné době není dostupná žádná účinná léčba MA nebo HIDS.

V jednotlivých případech HIDS bylo publikováno klinické zlepšení důsledkem léčení kortikosteroidy, kolchicinem nebo cyklosporinem, ale u většiny pacientů tato léčba neměla pozitivní účinky.

V malé skupině pacientů s HIDS měla léčba simvastatinem pozitivní vliv na délku atak, ale léčba podobnými statiny u pacientů s MA vedla ke zhoršení klinických symptomů.

Léčba dvou pacientů etanerceptem, solubilním p75 TNF alfa-receptor Fc fusion proteinem, používaným při léčbě pacientů s periodickým syndromem, souvisejícím s receptorem TNF (TRAPS), vedla ke snížení frekvence a závažnosti symptomů, ale tato forma léčby nebyla testována ve větší skupině pacientů.

Dlouhodobá prognóza u HIDS je relativně příznivá, neboť klinické symptomy mají tendenci s věkem být méně časté a méně závažné.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster