Detail hesla - Deficit adenylosukcinázy

Deficit adenylosukcinázy



Slovníková definice
Deficit adenylosukcinázy vede k hromadění sukcinylpurinů, SAICA ribotidu (SAICAR) a sukcinyladenosinu (S-Ado) v likvoru a v moči. Projevuje se psychomotorickou retardací, často spojenou s epilepsií po prvním roce a s autistickými rysy (nepřítomnost očního kontaktu, stereotypie v chování, temper tantrums), zřídka se závažnou poruchou růstu spojenou se svalovou atrofií.

Plná definice
Klinické projevy

V první publikaci případů, často popisovaných jako typu I, měli pacienti středně významnou až těžkou psychomotorickou retardaci, často spojenou s epilepsií po prvním roce a s autistickými rysy (nepřítomnost očního kontaktu, stereotypie v chování, temper tantrums), zřídka se závažnou poruchou růstu spojenou se svalovou atrofií.

Vzácní pacienti, označovaní jako typu II , jsou jen mírně retardovaní nebo mají těžkou svalovou hypotonii spojenou s mírně opožděným motorickým vývojem. Byli publikováni jiní pacienti s křečemi začínajícími v prvních dnech až týdnech života.

Výrazná klinická heterogenita zdůvodňuje systematický screening deficitu u nevysvětlené výrazné i mírné psychomotorické retardace a u neurologického onemocnění s křečemi a/nebo hypotonií.

Metabolické odchylky

Adenylosukcináza (ADSL, zvaná také adenylosukcinátlyáza) katalyzuje dva kroky v syntéze purinů, přeměnu sukcinylaminoimidazolkarboxamidribotidu (SAICAR) na AICAR v de novo syntéze a přeměnu adenylosukcinátu (S-AMP) na AMP.

Důsledkem deficitu je hromadění sukcinylpurinů, SAICA ribotidu (SAICAR) a sukcinyladenosinu (S-Ado) , produktů defosforylace, za účasti 5´-nukleotidázy, dvou substrátů enzymu, v likvoru a moči.

Nálezy svědčí pro to, že závažnější formy deficitu ADSL bývají spojeny s poměrem S-Ado/SAICAR kolem 1, zatímco u mírnějších klinických obrazů bývá tento poměr mezi 2 a 4. To naznačuje, že SAICAR je toxická sloučenina a že S-Ado by mohla chránit proti jejím škodlivým účinkům.

Deficit ADSL je vyjádřen v játrech a ledvinách a je variabilně exprimován v erytrocytech, svalu a fibroblastech. Vyšší poměry S-Ado/SAICAR mohou být vysvětleny výraznější ztrátou aktivity enzymu vůči S-AMP než vůči SAICAR, jak bylo zjištěno při porovnání souběžných deficitů u závažně postižených pacientů. Symptomy deficitu zůstávají nevysvětleny, ale pozitronová emisní tomografie odhalí výrazný pokles vstupu fluorodeoxyglukózy do oblastí kůry mozkové.

Genetika

Deficit je dědičný autozomálně recesivně. Studie genu ADSL , lokalizovaného na chromozomu 22, vedly k identifikaci asi 40 mutací (webová stránka databáze mutací http://www.icp.ucl.ac.be/adsldb). Většinou to jsou missense mutace, ale byla také zjištěna splicingová mutace a mutace v 5´UTR. Nejčastější mutací, zvláště v Nizozemí, kde tvoří asi 1/3 vyšetřovaných alel, je mutace R462H. Většina ostatních mutací se nachází v jednotlivých rodinách, v nichž jsou pacienti většinou složení heterozygoti.

Diagnostické testy

Diagnostika je založena na přítomnosti SAICAR a S-Ado v likvoru a moči , které jsou normálně nedetekovatelné. Mohou být identifikovány různými technikami. Pro systematický screening je vhodný modifikovaný Bratton-Marshallův test provedený v moči. Falešně pozitivní výsledky byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali sulfonamidy, pro jejichž stanovení byl původně vytvořen. Je také dostupná řada metod na základě tenkovrstevné chromatografie Definitivní diagnóza vyžaduje HPLC s UV detekcí. Prenatální diagnostika deficitu ADSL může být provedena mutační analýzou v choriových klcích.

Léčba a prognóza

Někteří pacienti byli léčeni řadu měsíců p.o. suplementací adeninu (10 mg/kg/den) a alopurinolu (5–10 mg/kg/den) s cílem doplnit hypoteticky snížené koncentrace adeninových nukleotidů v ADSL-deficitních tkáních.

Adenin může být inkorporován do adeninových nu­kleo­tidů účinkem adeninfosforibosyltransferázy. Alopurinol je nutný k vyloučení přeměny adeninu za účasti xantinoxidázy na minimálně rozpustný 2,8-dihydroxyadenin, který tvoří ledvinové kameny. Nebylo zaznamenáno žádné klinické ani biochemické zlepšení s výjimkou zvýšení váhy a určitého zrychlení růstu.

Bylo publikováno p.o. podání ribózy (10 mmol/kg/den) ke snížení frekvence křečí u dívek s deficitem ADSL. Také uridin (2 mmol/kg/den) měl mírně pozitivní účinek.

Prognóza z hlediska přežití pacientů s deficitem ADSL je velmi variabilní. Mírně retardovaní pacienti se mohou dožít dospělého věku, ale závažně postižení pacienti s časnou epilepsií umírají během prvních měsíců života.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster