Detail hesla - Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Objevují se dvě formy.

První forma bývá u dětí , u většiny z nich se projevuje jako epilepsie, motorická a mentální retardace, často spojená s generalizovanou hypertonií, hyperreflexií, opožděním růstu, dysmorfickými rysy včetně mikrocefalie a autistickými rysy. U těchto pacientů je deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) kompletní nebo téměř kompletní. Závažnost poruchy je ale vysoce variabilní a mohou být dokonce zjištěny asymptomatické případy.

Druhý klinický obraz bývá u dospělých , kteří dostávají pyrimidinový analog, 5-fluorouracil , který je klasickou léčbou u různých karcinomů, včetně prsu, ovária a tlustého střeva. Je charakterizován závažnou toxicitou, která se manifestuje jako těžká neutropenie, stomatitida, průjmy a neurologické symptomy včetně ataxie, paralýzy a stuporu. U těchto pacientů je pravidlem parciální deficit DPD, odhalený pouze léčbou 5-fluorouracilem.

Metabolické odchylky

Deficit DPD, která katalyzuje katabolismus uracilu a thyminu na dihydrouracil a dihydrothymin, vede k hromadění substrátů reakce (tj. uracilu a thyminu ). Proč se hluboký deficit DPD projeví jen u některých dětských pacientů a u jiných ne, není známo. Jak vede deficit DPD k neurologickým symptomům, také zůstává těžko pochopitelné, ale může hrát roli snížení koncentrace neurotransmitéru b -alaninu. Výrazné posílení účinku cytostatika 5-fluorouracilu, a tak jeho toxicity, se vysvětluje blokem katabolismu tohoto pyrimidinového analogu při deficitu DPD.

Genetika

Infantilní forma deficitu DPD je dědičná autozomálně recesivně.

Gen DPD je lokalizován na chromozomu I, bylo identifikováno asi 40 mutací. Nejčastější mutací je sestřihová mutace (IVS14+1G>A) , jejímž důsledkem je přeskočení celého exonu. Je zajímavé, že pacienti, kteří mají stejnou mutaci, mohou mít široce variabilní klinické symptomy. U adultní formy deficitu DPD, charakterizované toxicitou 5-fluorouracilu, je přibližně 25 % pacientů heterozygoty pro mutaci IVS14+1G>A.

Diagnostické testy

Pacienti vylučují velká množství uracilu (56-683 mmol/mol kreatininu, ve srovnání s 3–33 mmol/mol kreatininu v kontrolní moči) a thyminu (7–439 mmol/mol kreatininu, ve srovnání s 0-4 mmol/mol kreatininu v kontrolní moči). Zvýšení koncentrací uracilu a thyminu v plazmě a likvoru je mnohem méně nápadné. Vylučování obou sloučenin může být také méně zvýšené u pacientů s reziduální aktivitou DPD. Pyrimidinové katabolity mohou být detekovány HPLC, GC-MS a analýzou aminokyselin v moči před a po kyselé hydrolýze.

Enzymatický deficit může být prokázán v pacientových fibroblastech, játrech a krevních buňkách s výjimkou erytrocytů. U pediatrických pacientů je deficit kompletní nebo téměř kompletní, u dospělých pacientů s nádory, kteří měli projevy toxicity 5-fluorouracilu, je deficit DPD parciální, s reziduální aktivitou 3–30 %.

Léčba a prognóza

U dětských pacientů není dostupná žádná léčba. Symptomy se obvykle nemění a bylo popsáno úmrtí výrazněji postižených dětí v časném kojeneckém věku.

U dospělých pacientů s nádory vede přerušení léčby 5-fluorouracilem k postupnému ústupu projevů toxicity.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster