Medicabaze.cz

Většina chorob jsou poruchy jednoho enzymu , který se účastní degradace mukopolysacharidů nebo oligosacharidů. Výjimkou jsou ML II a ML III, transportní poruchy (ISSD a Salla disease) a galaktosialidóza.

ML II a ML III sdílejí stejnou poruchu posttranslační modifikace z deficitu UDP-N-acetylglukosamin-1-fosfo­transferázy, enzymu nutného k syntéze poznávacího markeru, nutného k transportu nově vznikajících lysosomálních enzymů do lysosomu. Důsledkem je, že enzymy jsou vylučovány do extracelulárního prostoru, kde je zjišťována jejich vysoká aktivita. Uvnitř buněk jsou hladiny enzymů podstatně snížené.

U transportních poruch jsou mutace v genech, kódujících lysosomální membránový protein sialin. U těchto poruch je značně zvýšené vylučování kyseliny sialové močí.

Kombinovaný deficit neuraminidázy a b -galaktosidázy (galaktosialidóza) je způsoben chyběním ochranného enzymu katepsinu A (PPCA), který je zodpovědný za stabilizaci enzymového komplexu v lysosomech a za jejich ochranu před rychlou proteolytickou degradací. PPCA může také hrát roli při ochraně proteinu vážícího elastin na povrchu buněk.

Dosud není jasné, jak uvedené poruchy vedou ke klinickým a funkčním odchylkám, pozorovaným u pacientů, zvláště u poruch postihujících centrální nervový systém. Klinický fenotyp částečně závisí na typu a množství střádaného materiálu, ale patogenní kaskáda, vedoucí k postižení mozku, je ještě málo známá.

S výjimkou MPS II, Hunterova syndromu, jsou tyto poruchy dědičné autozomálně recesivně. Ve všech rodinách by mělo být poskytnuto genetické poradenství, provedena detekce přenašečů, je-li to možné a nutné, a také předána informace o dostupnosti prenatální diagnostiky.

Diagnostika MPS a oligosacharidóz je založena na klinickém podezření, podloženém vhodnými klinickými a radiologickými vyšetřeními s následným vyšetřením vylučování glykosaminoglykanů (GAG) a oligosacharidů močí a poté specifickým enzymatickým vyšetřením, obvykle v leukocytech. Diagnostické testy, včetně screeningu, prenatální a postnatální diagnostiky.

Při úvodním biochemickém screeningu u těchto pacientů je používáno mnoho různých metod. Jelikož většina pacientů (s výjimkou MPS IX) vylučuje zvýšené množství GAG nebo oligosacharidů , je analýza moči na tyto látky nejběžnějším prvním krokem diagnostického procesu. Kapkové testy jsou nenáročné a mohou být provedeny rychle, ale bohužel mohou být nespolehlivé a nemusejí zachytit pacienty s MPS III a MPS IV. Pro kvantitativní stanovení močových GAG je dostupná řada testů (např. stanovení kyseliny uronové, založené na karbazolové metodě nebo spektrofotometrické vyšetření s použitím dimetylmetylenové modře). Dvourozměrná elektroforéza GAG vylučovaných močí umožňuje nejlepší rozlišení mezi různými typy GAG. Tenkovrstevná chromatografie se používá k detekci patologického vylučování oligosacharidů a kyseliny sialové močí. Všechny močové screeningové metody mohou dát falešně negativní výsledky, zvláště u starších pacientů s mírnějším klinickým průběhem. Pacienti s ML II a ML III často nejsou diagnostikováni, proto by definitivní diagnóza měla být potvrzena příslušným enzymatickým vyšetřením.

Paliativní léčba zůstává důležitou složkou péče o pacienty s těmito poruchami. U některých poruch je to jediná dostupná léčba. Multidisciplinární přístup je zásadní a nejlepší péče o pacienty je zajištěna ve specializovaných centrech s přístupem k velkému počtu klinických a podpůrných služeb. Opatrné používání léků k léčbě poruch spánku (např. melatoninu) a provokativního chování (např. risperidonu) je důležité u těch poruch, které primárně postihují mozek (např. MPS III). U postižených pacientů mohou být v určitých stadiích indikovány chirurgické výkony na uších, nosu a krku, ortopedické a neurochirurgické zákroky. Nesmí se zapomenout na anesteziologické zhodnocení, neboť dysmorfie tváří, kostní dysplazie a obstrukce horních cest dýchacích, které jsou přítomné u mnoha z těchto pacientů, mohou být složitým problémem.

Léčebné přístupy u těchto skupin poruch v současné době zahrnují transplantaci hematopoetických kmenových buněk a enzymovou substituční léčbu. Léčba s omezením substrátu dosud nebyla u těchto poruch vyzkoušena a genová léčba dosud nebyla úspěšně ověřena u postižených lidí, i když výsledky některých studií se zvířaty jsou slibné.

Největší zkušenosti s použitím transplantací hematopoetických kmenových buněk jsou u MPS I (závažná varianta, syndrom Hurlerové). Byly použity různé zdroje buněk, včetně pupečníkové krve. Výsledky jsou variabilní a i když může být zachráněn vývoj, pacienti často mají těžké reziduální ortopedické problémy. Úspěch této léčby je navíc omezen vysokou morbiditou a mortalitou.

Zkušenosti s ostatními MPS jsou omezené a účinnost nemůže být prokázána u žádné z ostatních MPS, s výjimkou MPS VI.

Enzymová substituční léčba je bezpečným přístupem k léčbě těchto poruch, je ale omezena neschopností enzymu překročit hematoencefalickou bariéru, je-li podána i.v. Aldurazyme (Biomarin/Genzyme) je nyní dostupný pro MPS I k léčbě ne-neurologických projevů choroby. Zavedení léčby následuje po úspěšné klinické studii, kde bylo u pacientů s MPS I po léčbě Aldurazymem prokázáno zlepšení ve vytrvalosti a respiračních funkcích.

Naglazyme (Biomarin) je také dostupný k léčbě MPS VI a v blízké budoucnosti bude pravděpodobně dostupná léčba pro MPS II.

Úspěšná genová léčba dosud nebyla u pacientů s touto skupinou chorob publikována. Problémy s prodlouženou genovou expresí brání pokroku, ale tato léčebná metoda by pravděpodobně mohla být úspěšná u poruch s dominujícím postižením centrálního nervového systému. Zvířecí modely jsou vhodným zdrojem ke zhodnocení časných studií s genovou léčbou a je jenom otázkou času, kdy bude tato léčba zrevidována u člověka.