Detail hesla - Primární hyperoxalurie typ 1

Primární hyperoxalurie typ 1



Slovníková definice
Onemocnění je důsledkem endogenní nadprodukce kyseliny oxalové a hromadění oxalátu v těle. Hlavním cílovým orgánem je ledvina, neboť oxalát vylučovaný močí vede k nefrokalcinóze, opakované urolitiáze a následnému postižení funkce ledvin. Primární hyperoxalurie je spojena se zvýšeným vylučováním glykolátu u PH1 a L-glycerátu u PH2 močí. Objevuje se také sekundární hyperoxalurie, je přičítána zvýšené střevní resorpci nebo excesivnímu příjmu oxalátu.

Plná definice
Klinické projevy

PH1 je nejčastější forma PH.

Bylo popsáno pět různých forem:

· vzácná infantilní forma s časnou nefrokalcinózou a selháním ledvin;

· pozdní forma s občasným odchodem kamenů v pozdní dospělosti;

· nejčastější forma s opakovanou urolitiázou a progresivním selháním ledvin, které vedou k diagnóze PH1 v dětství nebo dospívání ;

· vzácný typ, kdy je diagnóza poprvé stanovena po opětovném postižení transplantované ledviny a

· presymptomatické subjekty , u nichž je PH1 odhalena při vyšetření rodiny.

Postižení ledvin

PH1 se projevuje u více než 90 % případů symptomy z postižení močového traktu : bolestmi v bederní krajině, hematurií, infekcí močových cest, odchodem močových kamenů, nefrokalcinózou, uremií, metabolickou acidózou, poruchou růstu a anémií.

Oxalát má toxický účinek na mitochondriální funkci epiteliálních buněk ledviny a vede k přímému tubulárnímu postižení. Nejčastějším projevem jsou však močové kameny. Močové kameny (mnohočetné, bilaterální, RTG kontrastní) jsou tvořeny kalciumoxalátem . Nefrokalcinóza , nejlépe prokazovaná sonografickým vyšetřením, je v pokročilém stadiu viditelná na nativním RTG vyšetření břicha.

Průměrný věk počátečních symptomů je 5−6 let, pohybuje se od narození po šestou dekádu. Konečného stadia renálního onemocnění je dosaženo u poloviny pacientů do 25 let věku.

Infantilní forma se často projevuje jako život ohrožující choroba s rychlou progresí do konečného stadia renálního onemocnění, způsobená časným hromaděním oxalátu a nezralou glomerulární filtrací (GFR). Polovina pacientů dosáhne konečného stadia renálního onemocnění v čase diagnózy a 80 % ho dosáhne do věku tří let.

Extrarenální postižení

Když GFR klesne pod 30−50 ml/min/1,73 m2, pokračující nadprodukce oxalátu v játrech spolu se sníženým vylučováním oxalátů ledvinami vede ke kritickému bodu saturace oxalátu v plazmě (Pox > 30 − 50 m mol/l) a v mnoha orgánech se objevují depozita oxalátu.

Kosti jsou hlavním kompartmentem poolu nerozpustného oxalátu a obsah oxalátu v kostech je vyšší (15−910 m mol oxalátu/g kostní tkáně) než u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění bez PH1 (2−9 m mol/g). Krystaly kalciumoxalátu se nejdříve hromadí v metafyzárních oblastech a tvoří denzní suprametafyzární proužky při RTG vyšetření. Později vede oxalátová osteopatie k bolestem, anémii rezistentní na erytropoetin a spontánním frakturám.

Kromě postižení kostí je součástí systémového postižení mnoho orgánů, způsobené progresivním postižením cév : srdce (kardiomyopatie, arytmie, poruchy vedení převodním systémem), nervy (polyradikuloneuropatie), klouby (synovitis, chondrokalcinóza), kůže (kalciumoxalátové uzly, livedo reticularis), měkké tkáně (periferní gangréna), sítnice (skvrnitá retinopatie) a další viscerální léze (např. střevní infarkty, hypothyreóza).

Systémové postižení, zvané oxalóza , je zodpovědné za špatnou kvalitu života, vede k invaliditě a závažným komplikacím. PH1 je jedním z nejvíce život ohrožujících dědičných onemocnění ledvin, hlavně v rozvojových zemích, kde může mortalita dosáhnout 100 %, chybí-li adekvátní léčba.

Metabolické odchylky

PH1 je způsobena deficitem nebo poruchou cílení (mistargetting) jaterního, pyridoxalfosfát-dependentního peroxisomálního enzymu AGT do mitochondrie. Důsledkem je snížení transaminace glyoxylátu na glycin s následným vzestupem oxidace glyoxylátu na oxalát, špatně rozpustný konečný produkt.

Z pacientů s předpokládanou diagnózou PH je 10−30 % identifikováno jako non-PH1, neboť aktivita a imunoreaktivita AGT je normální. Mezi pacienty s PH1 jich má 75 % nedetekovatelnou enzymatickou aktivitu (enz) a většina z nich také nemá žádný imunoreaktivní protein (cross reacting material, crm ). U vzácných pacientů enz-/crm+ je v peroxisomech nalezena katalyticky inaktivní, ale imunoreaktivní AGT. Zbývající pacienti PH1 mají aktivitu AGT v rozmezí 5−50 % průměrné normální aktivity (enz+) a hladiny imunoreaktivního proteinu přiměřené hladině enzymatické aktivity (crm+).

U pacientů enz+/crm+ je choroba způsobena poruchou cílení (mistargetting) AGT. Asi 90 % imunoreaktivní AGT je lokalizováno v mitochondrii místo v peroxisomech, kde je nalezeno pouze 10 % aktivity. Většina pacientů v této skupině je pyridoxin-responzivní. Je zajímavé, že lidská AGT v hepatocytech, která je normálně lokalizovaná výlučně v peroxisomech, není schopna funkce, je-li odchýlena do mitochondrie. Pacienti s primární peroxisomální poruchou, např. Zellwegerovým syndromem, nemají hyperoxalurii.

Genetika

PH1 je nejčastější formou PH (1/60 000 až 1/120 000 živě narozených v Evropě). Dědičnost je autozomálně recesivní, proto je porucha mnohem častější, je-li přítomna parentální kosanguinita. PH1 je zodpovědná za méně než 0,5 % konečného stadia renálního onemocnění u dětí v Evropě, ale za 10,4 % v Kuvajtu.

Gen pro AGT ( AGXT ) je gen, který je pouze v jedné kopii, je lokalizován na telomerickém konci chromozomu 2q36-q37, protein má velikost 43 kDa a je tvořen 392 aminokyselinami. Byly zjištěny polymorfismy, nejčastějším polymorfismem v Evropě a Severní Americe je P11L , který způsobuje mírnou poruchu sekvence pro cílení proteinu na N-terminálním konci proteinu.

Dosud bylo identifikováno více než 50 mutací , některé z nich jsou častější. Postihují buď enzym, nebo cílení enzymu do peroxisomu: G82Q je spojena se ztrátou aktivity AGT, I244T se zvýšenou degradací AGT, G41R se shlukováním AGT v peroxisomu, G170R se špatným cílením do mitochondrie místo do peroxisomu a někdy s výrazně sníženou katalytickou aktivitou AGT, G170R a F152I s responzivitou na pyridoxin, homozygotní mutace 33insC s konečným stadiem renálního onemocnění během kojeneckého věku. Mutace I244T a G170R jsou běžné u pacientů v Evropě a Severní Americe ( ~ 40 % mutovaných alel) a interagují s polymorfismem P11L, který hraje důležitou roli ve vytváření fenotypu.

DNA analýza v různých etnických skupinách odhalila přítomnost specifických mutací, efekt zakladatele a korelaci fenotyp-genotyp v severoafrické, japonské, turecké a pakistánské populaci.

Diagnostika

Diagnostika PH1 je často o roky opožděná od prvních symptomů. Kombinace klinických a radiologických známek je silným argumentem pro PH1, např. spojení ledvinových kamenů, nefrokalcinózy a postižení funkce ledvin. Rodinná anamnéza může přinést další informaci. Vyšetření krystalurie a infračervená spektroskopie jsou důležité pro identifikaci a kvantitativní analýzu krystalů a kamenů. Prokáží krystaly monohydrátu kalciu­m­oxalátu (typ Ic whewellite) s počtem krystalů
> 200/mm3 v případě těžké hyperoxalurie. Takové krystaly mohou být také identifikovány v moči nebo tkáních polarizačním světelným mikroskopem nebo infračervenou spektroskopií. Fundoskopie může prokázat skvrnitou sítnici.

U pacientů s normální nebo reziduální GFR svědčí současná hyperoxalurie a hyperglykolurie pro PH1, ale u některých pacientů není přítomna hyperglykolurie. U dialyzovaných pacientů může k diagnostice přispět stanovení poměru koncentrace oxalát ( ± glykolát) v plazmě/ vylučování kreatininu v moči a stanovení koncentrace oxalátu ( ± glykolátu) v dialyzátu.

Definitivní diagnóza PH1 vyžaduje stanovení aktivity AGT v jaterní biopsii . Přes kontroverzní informaci o vztahu mezi aktivitou AGT a závažností choroby je ověření jaterní biopsií nezbytné, je-li zvažována transplantace jater.

Mutační analýza je založena na sekvenování 11 exonů u probanda, genová segregace je ověřována u obou rodičů. V přítomnosti typických projevů může být mutační analýza nejčastějších mutací podle lokálního genetického pozadí užitečným prvním testem s vyloučením jaterní biopsie.

Prenatální diagnostika může být provedena v DNA získané z nativních choriových klků nebo amniocytů na základě restrikční analýzy exonů zahrnujících rodinnou mutaci. Tento postup umožňuje identifikaci normálních, postižených a heterozygotních plodů.

Léčba a prognóza

Podpůrná léčba

Konzervativní postup by měl být zahájen co nejdříve poté, co je diagnóza stanovena nebo je na ni vysloveno podezření. Cílem je snížit tvorbu oxalátu a zvýšit rozpustnost kalciumoxalátu v moči .

Riziko tvorby kamenů je zvýšené, převyšuje-li koncentrace oxalátu v moči 0,4−0,6 mmol/l, zvláště přesahuje-li koncentrace kalcia 4 mmol/l. Proto by podpůrná léčba měla být upravena tak, aby koncentrace oxalátu a kalcia byla udržována pod těmito limity. Toho může být dosaženo vysokým příjmem tekutin (> 2 litry/m2/den) a podpořeno inhibitory krystalizace kalciumoxalátu, jako je citrát (draselný nebo sodný), 100−150 mg/kg/den, rozděleno do 3−4 dávek. Není-li dostupný, může být inhibice krystalizace dosaženo podáváním Na bikarbonátu, hořčíku nebo ortofosfátu.

Diuretika vyžadují pečlivé sledování. Furosemid zajistí vylučování velkého objemu moči s rizikem zvýšení kalciurie, diuretický účinek hydrochlorothiazidu je méně nápadný, ale je spojen se značným poklesem vylučování kalcia. Omezení příjmu oxalátu ve stravě (červená řepa, kořenová zelenina, jahody, rebarbora, špenát, káva, čaj, ořechy) má jen omezený vliv na chorobu, neboť oxaláty ze stravy u PH přispívají k hyperoxalurii jen velmi málo. Omezení příjmu kalcia není doporučováno, protože méně kalcia by vázalo oxalát a tvořilo nerozpustné kalciumoxalátové komplexy ve střevě. Není doporučována suplementace kyseliny askorbové, neboť je prekurzorem oxalátu.

Bylo zjištěno, že nepřítomnost střevní bakterie Oxalobacter formigenes , která degraduje oxalát, je spojena s hyperoxalurií, takže zvýšené množství tohoto mikroorganismu ve střevě může snížit množství dostupného oxalátu.

Hlavním cílem léčby je snížit hladinu oxalátů v plazmě a saturaci kalciumoxalátu v plazmě. Účinek konzervativních opatření může být ověřen opakovaným stanovením skóre krystalurie a hypersaturace kalciumoxalátu v plazmě.

Citlivost na pyridoxin (pyridoxin je kofaktorem AGT) (tj. > 30% snížení vylučování oxalátu močí) je zjišťováno u 10−30 % pacientů, takže musí být ověřována časně denní dávkou pyridoxinu 2−5 mg/kg s postupným zvyšováním až na 10−20 mg/kg, neboť megadávky pyridoxinu mohou vyvolat senzorickou neuropatii. Odpověď na pyridoxin, která může být nejlépe zjišťována stanovením oxalátu a glykolátu, může zpomalit progresi do konečného stadia renálního onemocnění. Pacienti, kteří nejlépe odpovídají, mají homozygotní mutace G170R a F152I, u nichž jsou při adekvátní léčbě zachovány renální funkce.

Léčba kamenů by měla vyloučit otevřený a perkutánní chirurgický výkon , neboť způsobuje další poškození ledvin a pokles GFR. Použití extrakorporální lithotrypse může být dostupnou možností u vybraných pacientů, ale přítomnost nefrokalcinózy může být zodpovědná za poškození parenchymu.

Bilaterální nefrektomie je doporučována u většiny dialyzovaných nebo transplantovaných pacientů s cílem omezit riziko infekce, obstrukce a průchodu kamenů.

Ledvinová substituční léčba

Dialýza

Konvenční dialýza není vhodná pro pacienty, kteří dosáhli konečného stadia renálního onemocnění, neboť nemůže odstranit dostatečné množství oxalátu. U těchto pacientů se koncentrace oxalátu v plazmě pohybuje mezi 70−150 m mol/l (kontrolní hodnoty < 7,4 m mol/l). Proto je nutná denní hemodialýza (6−8 hodin/sezení) s membránou s vysokou propustností , ale tento postup nemůže být rutinně používán. Úkolem je udržet koncentraci oxalátů v plazmě před dialýzou pod 50 m mol/l s cílem omezit progresi systémové oxalózy. Konvenční dlouhodobá hemolýza je obecně kontraindikovaná, neboť pouze prodlužuje strastiplné přežívání.

Přínos pre- a posttransplantační hemodialýzy je stále diskutován, ta by měla být omezena na pacienty s oligurií nebo závažným systémovým průběhem a současné dlouhodobé uvolňování oxalátu z kostí.

Transplantace ledviny

Transplantace ledviny umožňuje významné snížení koncentrace rozpustného oxalátu v plazmě. Ale protože biochemická porucha je v játrech, nadprodukce a ukládání oxalátu i nadále pokračuje. Vysoké vylučování oxalátů močí je důsledkem pokračující tvorby oxalátu v játrech a oxalátových depozit ve tkáních. Vzhledem k hromadění oxalátu ve štěpu již není doporučována izolovaná transplantace ledviny, neboť ve 100 % vede ke špatnému přežívání štěpu a špatné kvalitě života. Navíc transplantace ledvin nezabrání progresi kostních a cévních komplikací . Šance na úspěšnou transplantaci nesouvisí s reziduální aktivitou AGT, ale úspěšnost je vyšší, je-li provedena preventivně. Byly publikovány dobré výsledky u vybraných pacientů po časné transplantaci ledviny s intenzivní pre- a postoperační dialýzou. Měli by však být vyloučeni živí dárci, neboť celkové výsledky jsou špatné. Na izolovanou transplantaci ledviny může být v některých zemích nahlíženo jako na dočasné řešení před přípravou pacienta k následné kombinované transplantaci jater a ledviny ve specializovaném centru. Bez ohledu na úvodní odpověď na podání pyridoxinu se doporučuje po transplantaci ledviny znovu ověřit responzivitu na pyridoxin.

Enzymová substituční léčba

V ideálním případě by transplantace měla zabránit pokročilému systémovému střádání oxalátu. Poté by mělo být hodnoceno střádání oxalátu opakovaným stanovením GFR, koncentrace oxalátu v plazmě, saturace kalciumoxalátu a posouzením systémového postižení (kostní denzita, histologie kosti).

Zdůvodnění transplantace jater

Jelikož játra jsou jediným orgánem zodpovědným za detoxikaci glyoxylátu za účasti enzymu AGT , jsou-li ponechána na místě, pokračuje excesivní tvorba oxalátu. Proto jakákoliv forma substituční léčby bude úspěšná pouze tehdy, budou-li odstraněna postižená játra hostitele. Transplantace jater nahradí chybějící enzym ve správném orgánu (játra), buňku (hepatocyt) a intracelulární kompartment (peroxisom). Definitivním cílem výměny orgánu je změnit pozitivní celotělový přírůstek oxalátu na negativní snížením endogenní syntézy oxalátu a zajištěním dobré clearence oxalátu buď přirozeným způsobem nebo prostřednictvím transplantované ledviny.

Kombinovaná transplantace jater a ledviny

V Evropě je uváděno 8−10 kombinovaných transplantací jater a ledviny ročně. Výsledky jsou povzbudivé, neboť přežití pacientů je 80 % po pěti letech a 65−70 % po deseti letech. Srovnatelné výsledky jsou uváděny z The United States Renal Data System se 76 % přežití štěpu 8 let po transplantaci. Tento postup může být úspěšně nabízen i kojencům s PH1. I přes riziko pro transplantovanou ledvinu, vyplývající z uvolnění oxalátu z tělesných zásob, je tři roky po transplantaci přežití ledviny kolem 95 % a po 5−10 letech se GFR pohybuje mezi 40−60 ml/min/1,73 m2.

Izolovaná transplantace jater

Izolovaná transplantace jater by mohla být léčbou volby u vybraných pacientů předtím, než dojde k pokročilému chronickému selhání ledvin, tj. při GFR mezi 60−40 ml/min/1,73 m2. Tento postup je racionálně zdůvodněn, ale má etické aspekty. Asi u 25 pacientů byla provedena izolovaná transplantace jater i přes jednomyslně přijatá guidelines, neboť průběh choroby je nepředvídatelný a po rychlém poklesu GFR může následovat postupné zlepšování.

Posttransplantační zvrat renálního a extrarenálního postižení

Depozita kalciumoxalátu ve tkáních mohou být mobilizována díky dostupnosti oxalátové zátěže prostřednictvím krevního oběhu. Po kombinované transplantaci se hladina oxalátu v plazmě vrací k normě dříve než vylučování oxalátu močí, oxalurie může být zvýšená i několik měsíců. Proto trvá riziko nefrokalcinózy nebo ledvinových kamenů, které mohou ohrozit funkci štěpu. Glykolát, který je rozpustný a nehromadí se, je vylučován v normálním množství ihned po transplantaci jater.

Bez ohledu na transplantační strategii tedy ledviny musejí být chráněny před poškozením, které může být vyvoláno velkým množstvím oxalátu, náhle uvolněného z tkání . Nejdůležitější je vysoký příjem tekutin (3−5 l/1,73 m2/den) podpořený diuretiky a použití inhibitorů krystalizace. Při sledování pacienta po kombinované transplantaci jater a ledviny může být užitečná hladina oxalátu v plazmě, krystalurie a saturace kalciumoxalátu. Přínos každodenní vysokoúčinné pre- a posttransplantační hemodialýzy se stále diskutuje. Rychle klesá hladina oxalátů v krvi, ale také stoupá riziko saturace kalciumoxalátu v moči, proto by hemodialýza měla být omezena na pacienty s výrazným systémovým postižením.

Kombinovaná transplantace by měla být plánována, je-li GFR mezi 20−40 ml/min/1,73 m2, neboť při této hodnotě prudce stoupá retence oxalátů. U pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění by měla být zahájena intenzivní hemodialýza a měla by být provedena transplantace jater a ledviny. I v těchto pozdních stadiích mají postižené orgány, jako jsou kosti nebo srdce, užitek z enzymové substituční léčby, jejímž důsledkem je značné zlepšení kvality života.

Dárci a kombinovaná transplantace jater a ledviny

Typ dárce (živý nebo mrtvý) závisí hlavně na lékaři a zemi, kde je pacient léčen. Vzhledem k načasování transplantace a vzhledem k omezenému počtu zemřelých potenciálních dárců orgánů by měl být zvažován živý dárce. U živého dárce může být navržen předběžný postup buď s izolovaným použitím jater, nebo se synchronní transplantací jater a ledviny. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění a se systémovým postižením by léčbou volby mohla být postupná transplantace, neboť izolovaná transplantace jater umožní mobilizaci oxalátu intenzivní hemodialýzou před další zvažovanou transplantací ledviny od stejného (živého) dárce.

Péče o pacienta a těhotenství

Existují jen omezené informace o průběhu a komplikacích těhotenství u žen s PH . Nedávná publikace uvádí data o 26 těhotenstvích u 11 pacientek s PH1 s výstupy: 19 dětí narozeno v termínu, 2 děti před termínem, 3 umělá přerušení těhotenství, 1 narození mrtvého plodu a 1 spontánní potrat. U poloviny těhotenství nebyly popsány žádné komplikace, u ostatních byly největšími problémy hypertenze, infekce močových cest a ­sympto­my spojené s kameny . Pouze u jedné pacientky došlo ke zhoršení renálních funkcí. Většina dětí neměla žádné komplikace.

Budoucí trendy

I když se prosazuje genová léčba , bude vyžadovat ještě roky výzkumu, než bude zvažováno její potenciální použití. Nedávno byly u některých polymorfních variant získány různé krystalické formy AGT a bylo zjištěno, že změny aminokyselin v těchto krystalech mohou změnit stabilitu AGF. Lepší pochopení takových změn umožní vytvořit léky, které budou stabilizovat AGT jako chemické chaperony bez nutnosti transplantace orgánů Danpure, osobní sdělení.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster