Detail hesla - Dědičné metabolické poruchy - léčba

Dědičné metabolické poruchy - léčba



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Úvod

Pokroky v pochopení biochemické a genetické podstaty dědičných metabolických poruch vedly k výraznému rozvoji možností léčit mnohé z těchto poruch. Tyto pokroky spolu se schopností rychlejší diagnostiky a zlepšením všeobecné zdravotnické, zvláště pak intenzivní péče, vedly ke zlepšení dlouhodobé prognózy mnoha pacientů. Nicméně vzhledem k vzácnosti jednotlivých poruch je obtížné až nemožné získat dostatečná data pro vyhodnocení léčby, které by bylo považováno za evidence based (založené na důkazech). To by mělo být vzato v úvahu, je-li posuzována účinnost určitých druhů léčby. Neoficiální zprávy o pokrocích by měly být kriticky hodnoceny, ale současně je důležité, abychom zůstali otevření vůči novinkám. Tato kapitola pojednává o posledních pokrocích v rozvoji léčby. Uvádíme také seznam léků s doporučenými dávkami, které jsou v současné době používány v léčbě dědičných metabolických poruch. Čtenáře odkazujeme při léčbě jednotlivých poruch na podrobnější informace v příslušné kapitole.

Klinický fenotyp většiny dědičných metabolických poruch je způsoben hromaděním substrátu nebo dalších příbuzných metabolitů nebo nedostatkem produktů postižené metabolické cesty. I když je zde určitý překryv, léčba, která je zaměřena na zlepšení těchto poruch, může být obecně rozdělena takto:

1. Snížení nálože do postižené metabolické cesty (omezení substrátu)

2. Úprava nedostatku produktu

3. Snížení toxicity metabolitu

4. Stimulace reziduálního enzymu

5. Náhrada enzymu

Snížení nálože do postižené metabolické cesty

Snížení přísunu substrátu dietní restrikcí

Restrikční diety jsou léčbou volby u řady dědičných metabolických poruch. Takové diety jsou vysoce účinné u fenylketonurie (PKU), u choroby javorového sirupu (MSUD, leucinózy) a homocystinurie, tj. u poruch, u nichž mohou být v dietě substráty postižených enzymů účinně omezeny a u nichž mohou být monitorovány hladiny substrátů v těle. Dietní léčba je méně úspěšná u onemocnění, u nichž je porucha dále v metabolické cestě – například u propionové nebo metylmalonové acidémie a u poruch cyklu močoviny. Pokroky v pochopení základních požadavků na výživu člověka, technologie potravin a specifických odchylek u jednotlivých poruch vedly k dalšímu rozvoji. Příkladem je PKU. Relativně častý výskyt této poruchy v rozvinutých zemích a doporučení, že by dieta měla pokračovat do dospělosti, ji činí komerčně přitažlivou pro výrobce speciálních potravin, aby investovali do nezbytného výzkumu. Nastalo určité zlepšení chuti aminokyselinových směsí, rozšiřuje se nabídka dostupných výrobků. Potřeba přizpůsobit dietu potřebám pacientů, což je zvláště důležité pro dospívající a dospělé, vedla k rozvoji nových produktů. U výrobků bylo také upraveno jejich složení a byla zvýšena koncentrace různých minerálů a stopových prvků, jako je selen, jehož deficit byl zjištěn u osob na semisyntetické dietě. Je před námi ještě dlouhá cesta, než budou tyto diety hodnoceny jako přitažlivé.

Omezení dostupnosti požitých substrátů pro resorpci ve střevě je další metodou pro omezení substrátu. Příkladem je léčba Wilsonovy choroby zinkem a použití ezetimibu u familiární hypercholesterolémie. Zkoumán je nový přístup v léčbě PKU s použitím fenylalaninlyázy v mikrokapslích.

I když zjištění biochemické podstaty různých poruch přineslo teoretický důvod pro dietní léčbu, byl zjištěn její přínos jen u některých poruch. Účinnost takové léčby se liší, například zatímco použití triacylglyceridů se středně dlouhým řetězcem jako zdroje tuku u pacientů s deficitem acyl-CoA dehydrogenázy mastných a hydroxy-mastných kyselin s dlouhým řetězcem je obecně přijímáno, dieta s nízkým obsahem tuků a vysokým obsahem sacharidů u deficitu acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem není nezbytná. Mezi poruchy, u nichž se dieta sice zkoušela, ale bylo zjištěno, že má jen omezený přínos, patří dieta s vysokým obsahem cholesterolu u Smith-Lemli-Opitzova (SLO) syndromu, a podávání Lorenzova oleje u X-vázané adrenoleukodystrofie (ALD).

Snížení přísunu substrátu inhibicí enzymů v metabolické cestě

Použití NTBC u tyrosinémie typu I představuje nový přístup k dědičným metabolickým poruchám. Inhibice 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy, enzymu, který je lokalizován proximálně od fumarylacetoacetázy, lékem NTBC brání tvorbě maleylacetoacetátu, fumarylacetoacetátu a sukcinylacetonu, látek, které jsou hlavními toxiny u této choroby.

U lysosomálních chorob (LSD) snížení rychlosti tvorby makromolekul, které jsou normálně degradovány uvnitř těchto organel, umožňuje reziduální aktivitě pacientova postiženého lysosomálního systému zbavit se toxických molekul, které se již nahromadily. Aby tento proces byl účinný, musí být přítomna určitá reziduální aktivita a lze předpokládat, že tento přístup bude přínosnější u forem LSD s pozdějším začátkem. Byly vyvinuty nízkomolekulární inhibitory ceramidglukosyltransferázy, které katalyzují první krok v biosyntéze glykosfingolipidů, proběhly pokusy na různých zvířecích modelech a jeden produkt, iminosacharid N-butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ) vstoupil do klinické praxe jako Miglustat (Zavesca, Actelion). Tento lék, který je účinný po perorálním požití, byl schválen pro léčbu Gaucherovy choroby u pacientů, u nichž není indikovaná substituční léčba. Jelikož lék prochází hematoencefalickou bariérou (na rozdíl od substituční terapie), je studována řada dalších možných léčebných použití v klinických studiích na zvířatech i u lidí.

Úprava nedostatku produktu

Doplnění chybějících produktů

Tam, kde je nedostatek produktu enzymatické reakce důležitý v etiologii klinického onemocnění, může být základem léčby jeho doplnění, například podání sacharidů u glykogenóz (GSD), argininu nebo citrulinu u poruch cyklu močoviny nebo tyrosinu u PKU. Novějšími pokroky jsou použití serinu a glycinu u deficitu 3-fosfoglycerátdehydrogenázy, kreatinu u deficitu guanidinoacetátmetyltransferázy (GAMT) a neurotransmiterů u poruch syntézy biopterinu a primárních poruch metabolismu neurotransmiterů. Cholesterol u SLO syndromu sice vede ke zvýšení hladin cholesterolu v plazmě a snižuje hromadění 7,8-dehydrocholesterolu, ale má jen malý klinický účinek.

Zvýšení množství substrátu

Podání farmakologických dávek substrátu může být účinné zvláště u dědičných poruch membránového transportu bílkovin, například podání L-karnitinu u deficitu karnitinového přenašeče a podání ornithinu u HHH syndromu. Taková léčba samozřejmě závisí na toxicitě substrátu. Podobná léčba se zkouší u Menkesovy choroby podáním histidinátu mědi (s variabilním účinkem) a u poruch s izolovaným enzymatickým deficitem, jako je podání manózy u dědičné poruchy glykosylace (CDG syndromu) typu Ib (deficit fosfomanózy izomerázy).

Podání alternativních substrátů

U deficitu GLUT1 je postižen transport glukózy přes hematoencefalickou bariéru. Ketogenní dieta poskytuje mozku alternativní zdroj energie. Ketogenní dieta byla použita také u deficitu pyruvátdehydrogenázy (PDH). Mezi další příklady této formy léčby patří podávání triacylglycerolů se středně dlouhým řetězcem (MCT) u poruch oxidace mastných kyselin s dlouhým řetězcem a u poruch karnitinového transportu a podávání folátu u poruch transportu folátu v mozku.

Snížení toxicity metabolitů

Odstranění toxických metabolitů

Řada léků se používá ke snadnějšímu odstranění normálních metabolitů, které se u některých metabolických poruch hromadí do toxických hladin. Sem patří již tradiční léčba takovými léky jako je Na benzoát nebo Na fenylbutyrát u poruch spojených s hyperamonémií, glycin u izovalerové acidémie a L-karnitin u organických acidémií. Ačkoliv neexistují důkladné klinické studie, které by prokázaly jejich účinnost, stal se L-karnitin uznávanou léčbou u organických acidémií, kde je snížená hladina karnitinu v plazmě a zvýšený poměr acylovaného karnitinu k volnému L-karnitinu. Role L-karnitinu v léčbě deficitu acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem nebyla dosud definitivně zhodnocena a podle našich zkušeností se po stanovení diagnózy dětem daří dobře i bez této léčby. Nicméně je možné, že L-karnitin může zlepšit toleranci cvičení a může mít ochranný vliv na metabolickou dekompenzaci. Jsou nutné další studie k objasnění jeho role u této choroby. U poruchy karnitinového transportu je účinek suplementace dramatický s ústupem kardiomyopatie a v prevenci dalších atak hypoketotické hypoglykémie. Studie u zvířat předpokládají, že karnitin může mít ochrannou roli také u hyperamonémie.

Blokování účinku toxických metabolitů

Poruchy, u nichž fenotyp souvisí s vazbou metabolitů na receptory, mohou být přístupné léčbě, která blokuje tento účinek. Například použití antagonistů NMDA (N-metyl -D-aspartátového) kanálu, jako je dextromethorphan a ketamin u neketotické hyperlycinémie (NKHG), snižuje neuroexcitační účinek glycinu na NMDA receptor. I když existují zprávy o úspěšné léčbě, díky variabilnímu fenotypu je obtížné ověřit jeho účinnost. Podle naší zkušenosti s mnoha dětmi s těžkou novorozeneckou formou této choroby nejsou její účinky nijak povzbuzující.

Stimulace reziduální aktivity enzymu

Léčba koenzymem

Některé metabolické poruchy jsou způsobeny mutacemi, které postihují metabolismus nebo vazbu koenzymu nebo kofaktoru, které jsou nutné pro normální enzymatickou aktivitu. Léčba koenzymem může vést ke kompletní úpravě klinického fenotypu, například léčba biotinem u deficitu biotinidázy. Většina poruch s koenzym-responzivními variantami však ukazuje méně výrazné zlepšení, například většina pacientů s vitamin B12-responzivní metylmalonovou acidémií i nadále tvoří abnormální, i když menší množství metylmalonové kyseliny. Jiné poruchy nelze zcela upravit vzhledem k problémům s transportem koenzymu na příslušné místo. To je případ poruch syntézy biopterinu (deficit GTP cyklohydrolázy, deficit 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntázy), kde perorální tetrahydrobiopterin (BH4) rychle upraví hyperfenylalaninémii (HPA) díky svému vlivu na jaterní fenylalaninhydroxylázu (PAH). BH4 však neprochází přes hematoencefalickou bariéru, a není proto dostupný pro tyrosinhydroxylázu nebo tryptofanhydroxylázu. Výrazný deficit neurotransmiterů se tak za těchto podmínek po podání BH4 neupravuje.

Řada enzymatických poruch je způsobena mutacemi, které brání jakékoliv tvorbě enzymu, a tak nemohou být zlepšeny léčbou koenzymem. Například je tomu tak v případě pravděpodobně všech pacientů s propionovou acidémií a téměř všech pacientů s MSUD, přestože jak propionyl-CoA karboxyláza, tak dehydrogenáza α -ketokyselin vyžadují koenzym (biotin a thiamin). Mutace, které postihují folding (sbalování) proteinů bílkovin, a tak brání vazbě koenzymu, mohou být léčitelné farmakologickými dávkami koenzymu. Jako příklad je možné uvést léčbu BH4, která může být u některých mírnějších forem HPA z deficitu PAH alternativou k dietní restrikci fenylalaninu. V budoucnu snad bude možné používat farmakologická agens, jiná než koenzymy, ke zlepšení funkčnosti bílkovin s patologickou konformací.

Pro určité poruchy musí být použita vhodná forma koenzymu. Například ne pyridoxin, ale pyridoxalfosfát je účinný u deficitu pyridox(am)in-5-fosfát oxidázy; folinát, který je pro centrální nervový systém (CNS) dostupnější než folát, je potřebný pro folát-responzivní poruchy postihující mozek; a ačkoliv aktivními koenzymy metylmalonyl-CoA mutázy a S-adenosylmetyltransferázy jsou adenosylkobalamin a metylkobalamin, pouze hydroxykobalamin je účinně transportován do buněk, a tedy používán v léčbě kobalamin-responzivních poruch postihujících tyto enzymy.

Někdy může být obtížné říci, zda je určitý pacient responzivní na léčbu koenzymem. K tomu může dojít díky zavádějícím faktorům, které způsobují současný pokles některých biochemických markerů (například pokles koncentrace určitých metabolitů), které nesouvisejí s podáním koenzymu. Například pacient může být již v rekonvalescenci po atace akutní dekompenzace nebo nedávno zahájil dietní léčbu. V takových situacích mohou pomoci standardní protokoly, ale je vhodné další ověření v době, kdy je již pacient ve stabilnějším stavu.

Většina koenzymů je bezpečných i ve velkých dávkách a je vhodné léčit pacienty, kteří mají poruchy, o nichž je známo, že mají responzivní varianty, příslušným koenzymem. Případů pro léčbu koktejlem různých vitaminů u pacientů předtím, než je stanovena diagnóza, není mnoho. Poruchy projevující se v novorozeneckém věku nebo krátce poté, jsou pravděpodobně způsobeny závažnými deficity, které nejsou koenzym-responzivní. Kromě toho pro většinu kliniků bude dostupné rychlé metabolické vyšetření ve specializovaných laboratořích. Je-li však riziko opoždění diagnózy, může být indikováno rozumné použití řady vitaminů nebo kofaktorů.

Zvýšení aktivity enzymu

U chorob, u nichž primární porucha vede k poruše foldingu (sbalování) proteinů nebo k poruše transportu proteinů, byly provedeny pokusy ovlivnit fenotyp použitím chemických a farmakologických chaperonů. Tento přístup k léčbě byl nazván zvýšením aktivity enzymu. Farmakologické chaperony mohou být malé molekuly k perorálnímu podání, které mohou mít odlišnou tkáňovou distribuci než enzym, jehož transport bude záviset na receptorem zprostředkované vazbě. Výhodou může být schopnost procházet hematoencefalickou bariérou, což je nyní slabou stránkou enzymatické substituční léčby.

Důkazy tohoto konceptu byly prezentovány u kardiální varianty Fabryho choroby. Postižení pacienti mají reziduální aktivitu α -galaktosidázy a pozdní, mírnější klinický fenotyp ve srovnání s pacienty s klasickým postižením. Postižený pacient se závažným srdečním onemocněním byl zachráněn před transplantací srdce podáním intravenózní galaktózy (1 g/kg), která fungovala jako kompetitivní inhibitor, který se mohl navázat na aktivní místo a pomohl mutovanému enzymu ve sbalení a transportu a zabránil degradaci glykopeptidu mutovaného enzymu proteosomem.

Určité enzymy mohou být také stimulovány specifickou léčbou. Například dichloracetát (DCA) zvyšuje aktivitu PDH svým inhibičním vlivem na PDH kinázu. Otevřená klinická studie o jeho použití u 37 pacientů s různými mitochondriálními poruchami ukazuje na možný pozitivní účinek u některých pacientů.

Transplantace

Přenos hematopoetických kmenových buněk

Hematopoetické kmenové buňky korigují enzymatické deficity spojené s lysosomálními a peroxisomálními poruchami minimálně v hematopoetických buňkách. Byl proveden pokus léčit touto metodou téměř všechny lysosomální poruchy. Bohužel většina popsaných případů je neoficiálních nebo jde o malé množství případů ve stejném centru. První poruchou léčenou touto metodou byla mukopolysacharidóza (MPS) typu I (syndrom Hurlerové) a největší klinická zkušenost je s touto chorobou. Úspěšná transplantace kostní dřeně bezpochyby změní přirozený průběh choroby, ale jsou zde významné reziduální problémy, zvláště deformity páteře a onemocnění kloubů. Navíc transplantace kostní dřeně musí být provedena časně (ideálně ve věku pod 18 měsíců) k prevenci neurologického postižení. I když riziko reakce dárce versus hostitel se zmenšilo s pokroky v tkáňové typizaci a v medikamentózní léčbě, primární rejekce štěpu zůstává v této skupině pacientů stále problémem. Rutinně jsou nyní používány i další zdroje buněk včetně pupečníkové krve a u pacientů s MPS přinášejí slibné výsledky.

U ostatních poruch je role přenosu hemopoetických kmenových buněk méně zřejmá a je pravděpodobně kontraindikovaný u poruch s velmi agresivní neurodegenerací, např. u MPS III (Sanfilippův syndrom). Je zřejmé, že použití pupečníkové krve od nepříbuzného dárce před rozvojem symptomů (v novorozeneckém období) může příznivě ovlivnit přirozený průběh infantilní Krabbeho choroby. Role přenosu hematopoetických kmenových buněk u metabolických poruch byla nedávno revidována. V budoucnu se dá očekávat zvýšené použití alternativních kmenových buněk, jako jsou mesenchymové kmenové buňky odvozené z buněk kostní dřeně, s doplňujícím použitím enzymatické substituční léčby u poruch, kde je dostupný rekombinantní enzym, např. u MPS I a pokusit se tak zlepšit prognózu u těchto závažně nemocných pacientů.

Jiné transplantace orgánů

Transplantace jater se používá jako úspěšná léčba u řady dědičných metabolických poruch včetně poruch cyklu močoviny, organických acidurií, homozygotní familiární hypercholesterolémie a těžkých forem GSD. Zatímco indikace pro transplantaci u takových poruch jako jsou Crigg­ler-Najjarův syndrom, GSD IV nebo fulminantní jaterní selhání při Wilsonově chorobě může být zřejmá, indikace u jiných dědičných poruch tak zřejmá není a rozhodovací proces je často velmi obtížný. Úmrtnost v souvislosti s transplantací jater je u pacientů se závažnými poruchami intermediárního metabolismu často vysoká. Kromě toho transplantace u organických acidémií neodstraní nutně i riziko komplikací spojených s chorobou. Přesto může být transplantace jater účinnou léčbou pro ty poruchy, které jsou spojeny při konvenční léčbě se špatnou prognózou. Transplantace hepatocytů byla také zkoušena u GSD Ia a u deficitu ornithintranskarbamoylázy (OTC).

Transplantace ledvin se používá pro léčbu konečné fáze selhání ledvin u dědičných metabolických poruch, jako je cystinóza, i když tato léčba má jen omezený význam u těch chorob, u nichž je primární porucha mimo ledviny. Například u pacientů s primární hyperoxalurií typu I, kde je porucha primárně v játrech, je transplantovaná ledvina vystavena účinkům oxalátů, což vede ke zkrácenému přežívání štěpu. Kombinovaná transplantace jater a ledviny byla provedena u metylmalonové acidémie a primární hyperoxalurie typu I; u primární hyperoxalurie typu I může být nejvhodnější jaterní transplantát od živého příbuzného dárce.

Farmakologická enzymová léčba

První pokusy o farmakologickou enzymatickou substituční léčbu (enzyme replacement therapy, ERT) byly neuspokojivé, dokud nebyla pochopena potřeba transportu enzymu do příslušné tkáně. K účinnému vstupu enzymu do makrofágů s následným léčebným účinkem došlo až poté, co byla modifikována glukocerebrosidáza placentárního původu a byla odhalena signální rezidua manózy. Endocytóza prostřednictvím manózy a receptoru pro manóza-6-fosfát je pro úspěch ERT klíčová a komerčně vyráběné enzymy jsou modifikovány během procesu výroby tak, aby bylo dosaženo co největšího vstupu enzymů do buněk.

V této kapitole není ERT diskutována detailně, ale první úspěšná ERT proběhla u deficitu adenosindeaminázy s enzymem modifikovaným polyetylenglykolem.

Gaucherova choroba

ERT je z mnoha léčebných postupů nejvhodnější pro léčbu lysosomálních chorob. Gaucherova choroba (deficit β -glukocerebrosidázy) byla první chorobou, pro kterou se ERT (s použitím léku transportovaného makrofágy) stala standardní léčbou k terapii neneurologických projevů choroby. Nyní je s tímto výrobkem již mnohaletá zkušenost a je-li léčba zahájena včas a podávána v dostatečných dávkách, brání progresivním projevům nemoci včetně selhání kostní dřeně, organomegalie a kostních krizí. Byla publikována doporučení týkající se diagnostiky a monitorování pro dospělé i děti. ERT je systémově účinná také u typu III (chronická neuronopatická forma) Gaucherovy choroby, ale potřebná dávka (60−120 U/kg/2 týdny) je často mnohem vyšší než dávka potřebná k dosažení uspokojivých výsledků u pacientů s typem I (15−60 U/kg/2 týdny). Byl také publikován evropský konsenzus o léčbě pacientů s typem III. U pacientů s akutní neuronopatickou formou (typ II) Gaucherovy choroby není ERT účinná a to je jednou ze slabých stránek všech dostupných typů ERT. Nejsou žádné důkazy, že jakýkoliv z těchto léků prochází přes hematoencefalickou bariéru a léčba je tak omezena na systémové nebo non-neurologické projevy poruch.

Fabryho choroba

U pacientů s Fabryho chorobou jsou po ověření účinnosti v klinických studiích dostupné dva rekombinantní enzymatické výrobky (Replagal, Shire a Fabrazyme, Genzyme). U Fabryho choroby je důležité diagnostikovat a léčit pacienty co nejdříve, má-li být léčba pro pacienta přínosná, neboť existuje hranice postižení tkání, za kterou již ERT není schopna léčit postižený orgán. Dalším objektem zájmu bude porovnání obou dostupných výrobků a určení vhodné dávky nezbytné k dosažení optimální prognózy.

Mukopolysacharidóza typu I

Aldurazyme (Genzyme) byl registrován k léčbě non-neurologických projevů MPS typu I (deficit α -L-iduronidázy) poté, co proběhla úspěšná klinická studie. V této studii bylo u postižených pacientů prokázáno zlepšení plicních funkcí a dobrá tolerance léčby Aldurazymem. Indikace pro užití u pacientů s těžkou formou MPS I (syndrom Hurlerové) je omezená pro neschopnost enzymu procházet přes hematoencefalickou bariéru, ale může hrát roli doplňkové léčby u přenosu hematopoetických kmenových buněk.

Mukopolysacharidóza typu VI

Naglazyme (Genzyme) byl registrován FDA i EMEA k léčbě MPS VI (Maroteaux-Lamyho syndromu) poté, co proběhla úspěšná klinická studie. U pacientů léčených enzymem byl potvrzen přínos léčby a snášenlivost.

Pompeho choroba

Myozyme byl registrován EMEA k léčbě infantilní i pozdějších forem Pompeho choroby (GSD II). U pacientů s klasickou infantilní formou vede ERT k rychlému zlepšení kardiomyopatie, ale odpověď kosterního svalstva se u jednotlivých pacientů liší.

Jiné poruchy

V pokročilé fázi ověřování je ERT pro MPS II, kde probíhá 3. fáze klinických studií. U dalších poruch je ERT v časných fázích ověřování nebo se zkouší na zvířecích modelech. Celá tato oblast byla nedávno shrnuta.

Genová léčba

Přenos genu

Úvodní nadšení pro genovou léčbu jako potenciální léčbu poruch s postižením jednoho genu bylo potlačeno existencí řady důležitých problémů, které zahrnují způsob transportu a účinnost genového přenosu stejně jako velikost a délku trvání genové exprese. Bylo provedeno mnoho práce a bylo dosaženo výrazných úspěchů v této oblasti, ale existuje jen málo úspěšných léčebných protokolů. Úspěšná léčba metabolických poruch musí zahrnovat účinný transportní systém vhodný pro určitou chorobu, která zajistí dlouhodobou expresi bez toxicity. To je velmi obtížný cíl, ale ve studiích u zvířat byly získány slibné výsledky. Větších úspěchů bylo dosaženo u hematologických poruch a genová léčba deficitu adenosindeaminázy se posunula z časných fází studie týkajících se bezpečnosti a proveditelnosti do dalších fází a nedávné studie uvádějí účinnost a klinický přínos léčby.

Farmakologická genová léčba

Farmakologická stimulace exprese nadbytečných genů může přispět k léčbě některých dědičných poruch. U hemoglobinopatií může být tvorba fetálního hemoglobinu stimulována různými látkami jako je hydroxyurea, 5-azacytidin a Na fenylbutyrát. Podobně u cystické fibrózy může Na butyrát zvýšit expresi CTFR genu. Kemp prokázal, že Na fenylbutyrát v buňkách pacienta s X-vázanou X-ALD a knock-out myši s X-ALD zvyšuje β -oxidaci a snižuje hladiny velmi dlouhých mastných kyselin (VLCFA) zvýšením exprese genu kódujícího ALD-podobný protein (ALDRP). Rovněž léčba myši s X-ALD Na fenylbutyrátem vedla k významnému poklesu hladin VLCFA v mozku i v nadledvinách. ALDRP je blízce příbuzný ALD proteinu (ALDP), produktu X-ALD genu. ALDPR gen je u normálních individuí asi nadbytečný. Jsou studovány také další látky. Je nutno zjistit, zda tyto formy léčby mohou být užitečné při léčbě lidských onemocnění.

Závěry

I když prognóza mnoha dědičných poruch zůstává nepříznivá, došlo v posledních letech k povzbudivému rozvoji zvláště při použití ERT u lysosomálních chorob. Zásadní překážky zůstávají zvláště u poruch s výrazným postižením již in utero a u chorob s primárním postižením CNS.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster