Detail hesla - Glykogenóza typu IX

Glykogenóza typu IX



Slovníková definice
Nejčastější glykogenóza. Podle dědičnosti a klinických projevů je rozlišováno šest různých podtypů: (1) X-vázaná jaterní GSD (XLG nebo GSD IXa ), zdaleka nejčastější podtyp; (2) kombinovaný jaterní a svalový deficit PHK ( GSD IXb ); (3) autozomálně recesivní deficit jaterní PHK ( GSD IXc ); (4) X-vázaná svalová GSD ( GSD IXd ); (5) autozomálně recesivní deficit svalové PHK ( GSD IXe ); (6) deficit jaterní PHK ( GSD IXf ) s dosud nejasným typem dědičnosti, pravděpodobně s mutacemi v genu pro AMP kinázu.

Plná definice
Klinické projevy

Jaterní projevy

Hlavní klinické symptomy jsou hepatomegalie ze střádání glykogenu, růstová retardace, zvýšená aktivita jaterních transamináz a hypercholesterolémie a hypertriacylglycerolémie. Symptomatická hypoglykémie a hyperketóza jsou pozorovány pouze u malých pacientů po dlouhém hladovění. Klinický průběh je obvykle benigní. Klinické a biochemické odchylky ustupují se vzrůstajícím věkem a po pubertě je většina pacientů asymptomatická.

Svalové projevy

Není překvapivé, že svalové formy se klinicky projevují podobně jako mírné formy McArdleho choroby (viz dále) – jako intolerance cvičení, svalové křeče a opakovaná myoglobinurie u mladých dospělých. Mezi méně časté projevy patří infantilní svalová slabost a respirační selhání nebo svalová slabost s pozdním začátkem. Morfologické vyšetření svalů prokáže subsarkolemálně depozita normálně vypadajícího glykogenu.

Metabolické odchylky

Degradace glykogenu je kontrolována v játrech i ve svalech kaskádou reakcí vedoucí k aktivaci fosforylázy. Kaskáda zahrnuje enzymy adenylátcyklázu a PHK.

PHK je dekahexamerický protein skládající se ze čtyř podjednotek a , b , g a d : a a b jsou regulační podjednotky, g je katalytická podjednotka a d podjednotka je kalmodulin, který reguluje citlivost kalcia k enzymu. Hormonálním aktivačním signálem glykogenolýzy je glukagon pro játra a adrenalin pro svaly. Glukagon a adrenalin aktivují na membránu vázanou adenylátcyklázu, která transformuje ATP na cyklický AMP (cAMP) a interaguje s regulační podjednotkou cAMP-dependentní proteinkinázy, což vede k fosforylaci PHK. Aktivovaná PHK nakonec transformuje glykogenfosforylázu v její aktivní konformaci, což je proces, který je deficitní u GSD IX.

Genetika

Dvě různé izoformy podjednotky a ( a L pro játra a aM pro svaly) jsou kódovány dvěma různými geny na X chromozomu ( PHKA2 a PHKA1 ), zatímco podjednotka b (kódovaná genem PHKB ), dvě různé izoformy podjednotky g ( g T pro testes/játra a g M pro svaly, kódované geny PKHG2 a PKHG1 ) a tři izoformy kalmodulinu (kódované geny CALM1, CALM2, CALM3 ) jsou kódovány autozomálními geny. PHKA2 gen byl mapován na chromozomu Xp22.2-p22.1, gen PHKB na chromozomu 16q12-q13 a PKHG2 na chromozomu 16p12-p11.

Nejčastější jaterní varianta GSD IXa (s mutacemi v genu PHKA2) zahrnuje dvě různé jednotky: XLG1 , klasický typ a XLG2 , méně běžná varianta). U XLG1 je aktivita PHK deficitní v játrech a snížená v krevních buňkách. U XLG2 je aktivita PHK v játrech, erytrocytech i leukocytech normální. Normální aktivita PHK v erytrocytech ani v jaterní tkáni tedy XLG nevylučuje. Tento fenomén může být vysvětlen faktem, že XLG2 je způsobena mírnou mutací s regulačním vlivem na PHK, jejíž aktivita in vitro neklesá.

Převaha postižených mužů s projevy myopatie svědčí pro to, že může být převážně postižena X-vázaná izoforma aM , koncept podpořený publikací mutací v genu PHKA1 u dvou pacientů. Podrobná molekulární studie u šesti myopatických pacientů, pěti mužů a jedné ženy, však odhalila pouze jednu novou mutaci PHKA1 a u jiných pěti pacientů nebyla nalezena žádná patogenní mutace ani v jednom ze šesti genů kódujících svalové podjednotky PHK (PHKA1, PHKB, PHKG1, CALM1, CALM2, CALM3). Tento překvapivý výsledek svědčí pro to, že většina myopatických pacientů s nízkou aktivitou PHK má buď neznámé mutace v genech PHK, nebo mutace v dalších neidentifikovaných genech.

Diagnostika

Jak bylo již uvedeno výše, nemusí enzymatické vyšetření PHK v různých tkáních přispět k definitivní diagnóze. Kde je to možné, měla by být diagnostika založena na identifikaci mutací v různých PHK genech.

Léčba a prognóza

Léčba jaterní formy je symptomatická a zahrnuje prevenci hypoglykémie stravou se zvýšeným obsahem sacharidů a častým krmením. Pozdní večerní jídlo není nezbytné s výjimkou mladých pacientů.

Růst se zlepšuje i bez specifické léčby s věkem. Pacienti s XLG mají specifický růstový vzorec charakterizovaný úvodní růstovou retardací, opožděním růstového zrychlení a dosažením normální finální výšky po pubertě. Prognóza je obecně příznivá u jaterních typů a neurčitá u svalových variant.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster