Detail hesla - Hyperglycinémie neketotická

Hyperglycinémie neketotická



Slovníková definice
Autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které je klasifikováné podle prvních projevů nemoci na novorozenecký a pozdním typ.

Plná definice
Klinické projevy

Neketotická hyperglycinémie (NKHG) je obvykle klasifikována do dvou hlavních klinických typů: novorozenecký a s pozdním začátkem. Novorozenecký typ je nejběžnější. Ve studii Tady a Kurea se 28 z 32 případů (87 %) projevilo v novorozeneckém období.

Novorozenecká NKHG

Fenotyp je charakteristický, takže diagnóza může být suspektní na základě klinických a elektroencefalografických (EEG) rysů.

Po zdánlivě asymptomatickém období se objeví těžká encefalopatie , bez ketózy nebo acidózy, ale někteří kojenci mají malformace mozku , jako je dysgeneze corpus callosum a malformace gyrů, které mohou být zjištěny prenatálně nebo zřejmé při narození. Většina z nich však při narození vypadá normální, ale během několika hodin se rozvine progresivní encefalopatie charakterizovaná letargií, hypotonií axiální i končetin, a abnormální Moorův reflex. Zhoršuje se nepravidelné dýchání a dochází k apnoickým pauzám, až je dítě v hlubokém kómatu a má myoklonie nebo tonické či klonické křeče.

Zpočátku jsou na EEG „burst-suppression“ (BS), skládající se z atak pomalé aktivity (1 - 3 Hz) o vysoké amplitudě, které periodicky vystupují z hypoaktivního základu a bez spacio-temporální diferenciace. BS jsou většinou asynchronní v obou hemisférách a tvoří je nepravidelné pomalé vlny, ostré vlny a hroty. BS jsou přítomny od narození a předcházejí klinickým symptomům. Mizí koncem prvního měsíce života a mění se do hypsarytmie.

Magnetická rezonance (MRI) prokáže progresivní korovou atrofii, ztenčení corpus callosum a opožděnou myelinizaci, zvláště v parietálních lalocích, s vysokým signálem v pyramidových traktech, středních pedunculech mozečku a v nuclei dentati. V časném kojeneckém věku byl popsán vývoj akutního hydrocefalu, vyžadující zavedení shuntu.

Při vyšetření magnetickou rezonanční spektroskopií je zvýšený pík laktátu a kreatinu a hladiny N-acetyaspartátu a myoinositol-glycinu mohou být prognostickými indikátory. U 4 pacientů byla prokázána plicní hypertenze.

Novorozenecká hypotonie se postupně vyvíjí do spasticity . Většina pacientů umírá ve věku šest dní až pět let. Neuropatologické vyšetření prokáže spongiózu a vakuolizaci myelinu. Pacienti, kteří přežijí, jsou těžce retardovaní.

Tranzitorní novorozenecká NKHG byla popsána u několika novorozenců se symptomy neodlišitelnými od symptomů u novorozeneckého typu. Hladiny glycinu v plazmě a likvoru jsou zpočátku zvýšeny na hodnoty pozorované u novorozenecké NKHG, ale vracejí se na normální hodnoty do věku osmi týdnů. Pět ze šesti pacientů nemělo po šesti měsících až 13 letech sledování žádné neurologické následky. Jeden ale měl v devíti měsících věku závažné opoždění vývoje. Příznivá prognóza v této skupině pacientů může souviset s vysokou reziduální aktivitou glycin cleavage systému (GCS): 32 % normálních hodnot u mutace A802V v genu GLDC nebo heterozygotie a intenzivní terapeutický zásah v novorozeneckém období, kdy je mozek zvláště citlivý na vysoké hladiny glycinu. Jedna varianta s homozygotní mutací A802V byla charakterizována přetrváváním metabolických odchylek, ale klinický průběh se dramaticky zlepšil u pacienta léčeného v novorozeneckém období Na benzoátem.

Pozdější začátek

Pacienti s typem s pozdním začátkem nemají žádné patologické symptomy v novorozeneckém věku, ale poté se u nich objevily nespecifické neurologické symptomy různého stupně. Věk začátku se pohybuje od kojeneckého věku do pozdní dospělosti. Tři japonské případy, všichni se 6 - 8 % aktivity GCS, měli infantilní hypotonii, mentální retardaci a ataky poruchy chování v dětství a dospívání - agresivitu a nezvladatelný ADHD syndrom (attention deficit hyperactivity disorder). U řady případů se objevila od prvních měsíců života plicní hypertenze s rychle progredujícím neurologickým postižením po očkování, včetně hypotonie, pyramidových příznaků a ztráty kognitivních funkcí, ale bez křečí a EEG odchylek.

MRI mozku prokáže oboustrannou cystickou leukodystrofii s postižením thalamu, rozšiřující se z frontálních do okcipitálních laloků. Tito pacienti zemřeli před dosažením dvou let věku, výsledky jejich neuropatologického vyšetření připomínalo mizející bílou hmotu s leukoplastickou encefalopatií s dutinami, které postihují obě hemisféry, se zachovalými U vlákny a vakuolární demyelinizací postihující corpus callosum, mozečkové pedunculy, lemniscus medialis a pyramidové trakty.

Jedna pacientka s pozdním začátkem NKHG úspěšně absolvovala těhotenství a neuropsychologické vyšetření jejího potomka bylo normální.

U 66leté ženy se rozvinula mentální retardace ve školním věku a poruchy chůze s dysartrií a bradykinezií ve 40 letech. MRI prokázalo hypoplazii corpus callosum s mozkovou a mozečkovou atrofií. V krvi, likvoru a moči byly zjištěny zvýšené hladiny glycinu.

Metabolické odchylky

Glycin cleavage system (GCS), mitochondriální enzymatický komplex, se skládá ze čtyř složek. Jsou to:

· P-protein (pyridoxalfosfát-dependentní glycindekarboxyláza, GLDC)

· T-protein (tetrahydrofolát vyžadující aminometyltransferáza, AMT),

· H-protein (přenašeč vodíku, glycin cleavage system hydrogen carrier protein, GCSH, obsahující kyselinu lipoovou) a

· L-protein (lipoamiddehydrogenáza).

Tyto čtyři specifické proteiny umožňují degradaci glycinu v játrech, ledvinách a mozku.

Podle studie velkého počtu pacientů se zdá, že většina pacientů s novorozeneckou formou choroby má velmi nízkou aktivitu GCS a že pacienti s pozdním začátkem mají určitou reziduální aktivitu. Celková aktivita měřená in vitro je obvykle, ale ne vždy, nižší u deficitu P-proteinu než u deficitu T-proteinu. Mechanismus tranzitorní NKHG je nejasný, neboť chybějí data o enzymatických vyšetřeních. Předpokládá se nezralost jedné nebo více složek GCS nebo deficit některého z kofaktorů.

Od roku 2000, kdy bylo zavedeno nové funkční vyšetření výměnnou reakcí glycin-CO2 (konverze glycinu na CO2, NH3 a hydroxymetyltetrahydrofolát) v jaterní biopsii, je možná identifikace deficitního proteinu. Asi 75 % pacientů s NKHG má deficit P-proteinu a ostatní mají deficit T-proteinu. Deficity L- a H-proteinu jsou zřejmě velmi vzácné. Úvodní klasifikace deficitu P- nebo T-proteinu umožní racionální vyšetření mutací v příslušném genu.

Patofyziologické mechanismy glycinové encefalopatie zůstávají nejasné. Mohou souviset s rolí glycinu jako adjuvantního receptoru vedle N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, který hraje hlavní roli v ontogenezi kůry mozku. GCS je hojný v neuronálních kmenových buňkách neuroepitelu u krys. Glycin také hraje hlavní roli v rozvoji mozkové neuronální excitability a mohl by vysvětlovat myoklonickou epileptickou encefalopatii. U tří v současné době identifikovaných poruch, které vyvolávají novorozenecké myoklonie s BS, jsou NMDA receptory aktivovány zvýšením koncentrace glutamátu v synaptických štěrbinách: deficity pyridoxinu a pyridoxalfosfátu, které brání přeměně glutamátu na GABA ( g -aminobutyrát), a tak zvyšují hladiny glutamátu, a porucha transportu glutamátu.

V experimentálních modelech má mírné zvýšení koncentrace glutamátu, funguje-li GABA ještě excitačně, devastační účinky s rozvojem podobného stavu jako u novorozenecké myoklonické encefalopatie.

V míše je glycin hlavním inhibičním neurotransmitérem, který vyvolává hypotonii.

Genetika

NKHG je dědičná autozomálně recesivně. Byly klonovány geny AMT, GLDC a GCSH.

V genu AMT byly nalezeny tři rekurentní mutace, IVS7-1G>A, R320H a 296H u asi 10 % alel. V jednotlivých případech bylo identifikováno přibližně dalších 30 mutací v genu AMT.

Applegarthem a Toonem bylo shromážděno asi 50 různých mutací v genu GLDC, včetně velkých delecí, missense, nonsense mutací, sestřihových mutací a mutací s posunem čtecího rámce. Většina z nich je privátních. Ve Finsku má většina pacientů mutaci S564I. Pouze mutace R515S, T269M a A389V byly nalezeny na několika alelách pacientů vyšetřovaných v Evropě a Kanadě, všechny ostatní jsou privátní.

Byla popsána pouze jedna mutace v genu GCSH.

Byli publikováni pacienti, u kterých nebyla nalezena žádná nebo jen jedna mutace i přes sekvenování genů pro P-, T- a H-proteiny. Dostupná data předpokládají, že v nekosanguinních rodinách je pacient pravděpodobně složený heterozygot. Jelikož většina publikovaných mutací je asi vzácných nebo privátních, nemůže být fenotyp predikován z genotypu.

Diagnostické testy

Při klinickém podezření na NKHG by měla být provedena analýza aminokyselin v plazmě, pacient by neměl být léčen valproátem. Je-li zjištěna izolovaná elevace hladiny glycinu (kontrolní hodnoty 125 - 320), musí být vyloučena organická acidurie s ketotickou hyperglycinémií (nejčastěji propionová nebo metylmalonová acidurie) vyšetřením organických kyselin v moči a/nebo acylkarnitinů v plazmě. Nejsou-li nalezeny patologické metabolity, měla by pak být současně změřena hladina glycinu v plazmě a likvoru pod podmínkou, že vzorek likvoru je bez zánětlivých změn, neboť přítomnost buněk může zvyšovat hladiny glycinu, kontrolní hodnoty jsou < 10 m mol/l). U NKHG jsou hladiny ostatních aminokyselin bez pozoruhodností, zůstávají v normálním rozmezí.

Diagnostika NKHG je založena na nálezu zvýšené koncentrace glycinu v likvoru nebo na nálezu zvýšeného poměru koncentrací glycinu v likvoru/v plazmě (kontrolní hodnota < 0,02) .

U klasické novorozenecké NKHG je poměr velmi vysoký (> 0,08), ale u forem s pozdním začátkem, u mírných nebo atypických případů je jen lehce zvýšen (0,04 - 0,10) nebo dokonce normální (Rabin, osobní sdělení). Ale z těchto hodnot nelze předpovědět deficitní protein ani prognózu. Ve všech případech diagnóza vyžaduje odpovídající klinické i biochemické nálezy. Atypické případy vyžadují potvrzení enzymatickým vyšetřením.

Pro potvrzení diagnózy měřením celkové aktivity
GCS a k identifikaci deficitního proteinu výměnnou reakcí glycin-CO2 je nutná jaterní biopsie asi 80 mg tkáně. Ani fibroblasty, ani leukocyty nemohou být pro toto vyšetření použity. Celková aktivita GCS je však detekovatelná v lymfoblastech získaných z B lymfocytů infikovaných a transformovaných EB virem. Po identifikaci deficitního proteinu může být provedeno v příslušném genu sekvenování kódující oblasti a spojení intron/exon.

Identifikace přenašečů je nespolehlivá enzymatickým vyšetřením v lymfoblastech a může být provedena pouze molekulárně genetickým vyšetřením, jakmile byly identifikovány mutace u probanda.

Diferenciální diagnostika

Burst-suppression (BS) není specifická pro NKHG. Pokud se objeví při myoklonii, zůstává nejčastěji nediagnostikována i přes opakovaný výskyt v rodině u více než 10 % případů. BS byla poprvé popsána jako akutní stav u ischemické encefalopatie a může být obtížné ji odlišit od fragmentované hypsarytmie, pokud k ní dochází pouze v noci. Kombinace novorozeneckých křečí s BS je docela častá a její etiologie je různorodá, pohybuje se od dědičných metabolických poruch po malformace. Přítomnost fragmentovaných a proměnlivých myoklonií je hlavním rysem metabolických příčin BS, ale v některých případech glycinové encefalopatie mohou chybět. Suppression komponenta BS u metabolických poruch je často dlouhá, až 20 vteřin.

BS je také častým nálezem u pyridoxin-dependentních stavů a je součástí klinických příznaků u deficitu pyridox(am)infosfátoxidázy, poruchy citlivé na pyridoxalfosfát, i když pyridoxin nemá žádný účinek. Závislost na pyridoxinu i deficit pyridox(am)imfosfátoxidázy mohou být spojeny s přechodným vzestupem koncentrace glycinu v likvoru, což může vést k záměně diagnózy za NKHG.

V jedné kosanguinní rodině se u tří sourozenců rozvinuly novorozenecké myoklonie a u jednoho ve třech letech věku nález EEG odpovídal BS. Na druhou stranu BS byla občas popsána u vzácných případů D-glycerové, metylmalonové a propionové acidémie, u deficitu sulfitoxidázy a xantinoxidázy, u deficitu karbamylfosfátsyntetázy s hyperamonémií a u Menkesovy choroby. Malformace spojené s BS zahrnují Aicardiho malformaci, schizencefalii, porencefalii, hemimegalencefalii a olivodentátovou dysplazii. Ale ty jsou častěji spojeny spíše s tonickými křečemi než s myokloniemi.

Na MRI může být NKHG zaměněna za zvláštní leukodystrofii, zvanou mizející bílá hmota, neboť u obou poruch může být koncentrace glycinu zvýšena na podobné hodnoty. Difuzní sekvence vykazuje nízké hodnoty difuzního kvocientu.

Prenatální diagnostika

Jelikož pro NKHG není dostupná účinná léčba, je prenatální diagnostika často požadována.

Aktivita GCS je přítomna v choriových klcích, ale není v amniocytech ani v kultivovaných choriových klcích. Bylo provedeno více než 500 prenatálních vyšetření měřením aktivity GCS v nativních choriových klcích. U asi 1 % případů byly popsány nevysvětlitelné falešně negativní výsledky s následně zjištěnými mutacemi v genech AMT a GLDC. Existuje neinterpretovatelné rozmezí, kde se překrývají nízké normální kontrolní hodnoty a hodnoty u postižených plodů s reziduální aktivitou. Molekulární diagnostika může být nyní nabízena, pokud byli proband i rodiče vyšetřeni a byly identifikovány mutace. Tato analýza se provádí v DNA z fetálních buněk získaných buď amniocentézou (14. - 16. týden) nebo ze vzorku choriových klků (10. - 12. týden). Je-li známa pouze jedna mutace, může být provedeno vyšetření postiženého genu a vazebná analýza s použitím vazebných markerů na chromozomu. Měření koncentrace glycinu a poměru glycin/serin v plodové vodě je nespolehlivé, neboť se překrývají hodnoty kontrol a postižených plodů.

Léčba

Léčba Na benzoátem je obvykle neúčinná s možnou výjimkou ve vzácných tranzitorních případech. Bylo zkoušeno podání kyseliny pantothenové, neboť je prekurzorem koenzymu A, který aktivuje Na benzoát. U případu s pozdním začátkem byla jako účinná popsána kombinace nízkobílkovinné diety, Na benzoátu a imipraminu.

Možný přínos aktivace NMDA receptoru podpořila léčebná studie s látkami, které snižují NMDA transmisi, jako dextrometorphan, tryptofan a ketamin. Ale tato léčba neměla úspěch, pravděpodobně protože epileptická encefalopatie začíná dlouho před narozením.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster