Detail hesla - Hyperfenylalaninémie

Hyperfenylalaninémie



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Poruchy metabolismu tetrahydrobiopterinu (BH4), spojené s hyperfenylalaninémií (HPA) a deficitem biogenních aminů, zahrnují deficit GTP cyklohydrolázy I (GTPCH), deficit 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntázy (PTPS), deficit dihydropteridinreduktázy (DHPR) a deficit pterin-4a-karbinolamindehydratázy (PCD, primapterinurie). Dopa-responzivní dystonie (DRD), dominantní forma deficitu GTPCH, a deficit sepiapterinreduktázy (SR) také vedou k deficitu aminů v CNS, ale jsou spojeny s normální hladinou Phe v krvi (i když se HPA může objevit u DRD po zátěži Phe), tyto poruchy zde nejsou dále diskutovány.

Klinické projevy

Klinický průběh může mít tři různé podoby:

1. Asymptomatický. Zde je novorozeneckým screeningem zjištěno, že dítě má zvýšenou hladinu Phe a poté je vyšetřováno z hlediska poruch metabolismu pterinů.

2. Symptomatický s neurologickým postižením v kojeneckém věku i přes dietu s nízkým obsahem Phe. To se stane, pokud nejsou po zjištění HPA v novorozeneckém screeningu provedena další vyšetření a je mylně předpokládán deficit HPA.

3. Symptomatický s neurologickým postižením v kojeneckém věku na normální stravě. To se stane, buď když nebyl proveden novorozenecký screening HPA, nebo jsou hladiny Phe dostatečně nízké na to, aby nevedly k záchytu ve screeningu.

Symptomy mohou být v novorozeneckém období mírné a nemusejí být zřejmé až do věku několika měsíců. Všechny poruchy kromě deficitu PCD jsou spojeny s patologickým a variabilním tonusem, abnormálními pohyby, dráždivostí a letargií, křečemi, špatnou kontrolou teploty, progresivním opožděním vývoje a mikrocefalií. U deficitu DHPR se může objevit atrofie mozku a kalcifikace v mozku. U deficitu PCD jsou symptomy mírné a přechodné.

Metabolické odchylky

Poruchy syntézy nebo regenerace pterinů jsou spojeny se sníženou aktivitou PAH, tyrosinhydroxylázy, tryptofanhydroxylázy a syntázy oxidu dusnatého. Stupeň HPA z deficitu PAH je vysoce variabilní s koncentracemi Phe v krvi v rozmezí od normálních hodnot do > 2000 m mol/l. Deficit aminů v centrálním nervovém systému je nejčastěji hluboký a zodpovědný za klinické symptomy. Snížená koncentrace kyseliny homovanilové (HVA) v likvoru je projevem sníženého obratu dopaminu a podobně deficit kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA) je projevem sníženého metabolismu serotoninu.

Genetika

Všechny poruchy jsou dědičné autozomálně recesivně. Popis příslušných genů a databáze mutací jsou dostupné na www.bh4.org.

Diagnostické testy

Diagnostické protokoly a interpretace výsledků jsou následující:

1. Analýza pterinů v moči nebo krvi a stanovení aktivity DHPR v krvi

U všech dětí, u nichž byla novorozeneckým screeningem zjištěna HPA, by mělo být provedeno vyšetření DHPR v krvi a pterinů v moči nebo krvi.

2. Test s BH4

BH4 je podán p.o. v dávce 20 mg/kg přibližně 30 minut před krmením. Vzorky krve na stanovení koncentrace Phe a tyrosinu jsou odebrány v čase 0, 4, 8 a 24 hodin. Test je pozitivní, klesne-li hladina Phe v plazmě k normálním hodnotám (obvykle po osmi hodinách), spolu s průvodním vzestupem hladin tyrosinu. Rychlost poklesu hladin Phe může být pomalejší u deficitu DHPR. Krev na vyšetření pterinů po čtyřech hodinách potvrdí, že BH4 byl podán a vstřebal se.

Jako alternativa může být proveden kombinovaný test s Phe (100 mg/kg) a BH4 (20 mg/kg). Tento kombinovaný test je určen k identifikaci BH4-responzivního deficitu PAH, rozliší poruchy syntézy a regenerace kofaktoru a je vhodný, není-li dostupná analýza pterinů.

3. Neurotransmitery v likvoru

Stanovení HVA a 5-HIAA je základní součástí diagnostického vyšetření a následně je také požadováno pro monitorování substituční léčby aminy L-dopa a 5-hydroxytryptofanem (5HT). Likvor musí být zamražen v tekutém dusíku ihned po odběru a uchováván do analýzy při -70°C. Je-li ve vzorku příměs krve, měl by být vzorek okamžitě cenrifugován a supernatant poté zamražen. Referenční rozmezí HVA a 5-HIAA se liší podle věku.

Prenatální diagnostika může být provedena v 1. trimestru po biopsii choriových klků mutační analýzou, jsou-li již známy mutace u probanda. Analýza neopterinu a biopterinu v plodové vodě je pro všechny poruchy dostupná ve 2. trimestru. Enzymatické vyšetření může být provedeno u deficitu DHPR a deficitu PTPS ve fetálních erytrocytech nebo v amniocytech. Jedině GTPCH je exprimovaná ve fetální jaterní tkáni.

Léčba

U deficitu GTPCH, deficitu PTPS a deficitu DHPR je cílem léčby upravit HPA a korigovat deficit aminů v likvoru. U deficitu DHPR je také nutná léčba folátem k prevenci deficitu folátu v mozku. Deficit PCD obvykle nevyžaduje léčbu, i když může být v úvodu použit BH4, je-li dítě symptomatické.

U deficitu PTPS a deficitu GTPCH odpovídají hladiny Phe v krvi na léčbu perorálním BH4. U deficitu DHPR může být při snižování hladiny Phe v krvi BH4 také účinný, ale mohou být potřebné vyšší dávky než u deficitu GTPCH nebo deficitu PTPS, které mohou vést k hromadění BH2 a k možnému zvýšení rizika deficitu folátu v centrálním nervovém systému. U deficitu DHPR se proto obvykle doporučuje, aby HPA byla korigována dietou a BH4 nebylo podáváno.

Substituční léčba deficitu aminů v CNS je podávána jako perorální L-dopa s carbidopa (obvykle 1:10, ale je dostupná také v poměru 1:4).

Carbidopa je inhibitor dopa-karboxylázy, který snižuje periferní přeměnu dopa na dopamin, a tak snižuje vedlejší účinky a umožňuje, aby byly účinné nižší dávky L-dopa. Na začátku léčby mohou být pozorovány vedlejší účinky (nausea, zvracení, průjmy, dráždivost). Z tohoto důvodu může být zahájena léčba L-dopa a 5HT v nízké dávce a s dávkou lze postupně stoupat až k doporučené udržovací dávce. Další úprava dávek závisí na výsledcích hladin HVA a 5HIAA v likvoru. Monitorování hladin aminů v likvoru by mělo probíhat 1x za 3 měsíce v prvním roce, 1x za 6 měsíců v časném dětství a 1x ročně později. Kde je to možné, měl by být odběr likvoru proveden před podáním léků.

Jako důsledek deficitu dopaminu se objevuje hyperprolaktinémie. Měření hladiny prolaktinu v séru může být použito jako metoda monitorování léčby, kde normální hodnoty znamenají přiměřenou léčbu.

Selegiline ((L-deprenyl) , inhibitor monoaminooxidázy B, je používán jako doplněk k substituční léčbě aminy. Mohl by vést ke snížení dávky L-dopa a 5HT a ke zlepšení klinických symptomů.

Nedávno byl také publikován Entacapone , inhibitor katechol-O-metyltransferázy (COMT) (který je také schválen pro použití jako doplněk k co-beneldopa nebo co-careldopa pro pacienty s Parkinsonovou chorobou, u kterých se objevilo „end-of-dose“ postižení), který vedl ke snížení požadavků na L-dopa až o 30 %.

Výsledky

Bez léčby je přirozený průběh deficitu GTPCH, PTPS a DHPR špatný s progresivním neurologickým postižením a časnou smrtí.

Při léčbě prognóza závisí na věku při stanovení diagnózy a závažnosti postižení. Většina dětí s deficitem GTPCH a PTPS má určitý stupeň problémů s učením i přes uspokojivé monitorování. Pacienti s deficitem DHPR, je-li zahájena léčba dietou, substituční léčba deficitu aminů a léčba foláty během prvních měsíců života, mohou mít normální vývoj a růst.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster