Detail hesla - Syndrom z deficitu přenašeče glukózy

Syndrom z deficitu přenašeče glukózy



Slovníková definice
Klinické symptomy, obvykle mikrocefalie a epileptická encefalopatie, způsobeny poruchou transportu glukózy přes hematoencefalickou bariéru a poté do neuronů a gliových buněk. Klíčovým nálezem je nízká koncentrace glukózy v likvoru.

Plná definice
Klinické projevy

Syndrom s deficitem GLUT1 se typicky projevuje jako časná epileptická encefalopatie . Fetální vývoj není porušen, těhotenství, porod a novorozenecké období jsou bez zvláštních příhod. U většiny pacientů se epilepsie objeví během prvního roku života, neboť stoupá spotřeba glukózy v mozku. Křeče mají různý charakter a frekvenci, jsou často refrakterní na antikonvulziva a někdy se zhoršují při hladovění. Nejčastější symptomy v kojeneckém věku jsou zvláštní pohyby očí, záchvaty strnulosti, pády a záchvaty cyanózy. U starších dětí se objevují absence, myoklonie a křeče typu grand mal.

EEG mezi záchvaty může být u deficitu GLUT1 normální bez ohledu na věk. Někdy mohou záznamy EEG ukázat zlepšení po podání glukózy. V nedávných studiích o EEG v době záchvatů u 20 pacientů byly u kojenců nejčastější fokální pomalé a epileptiformní výboje a u starších dětí generalizované 2,5 - 4 Hz komplexy hrot - vlna. Při použití zobrazovacích metod nebyly zjištěny žádné strukturální odchylky mozku, ale studie PET mohou prokázat sníženou spotřebu glukózy v kůře s ještě závažnějším poklesem metabolismu ve středu temporálních oblastech a v thalamu, spolu s relativně zvýšeným signálem v bazálních gangliích.

Nebyly pozorovány žádné dysmorfické rysy. V časném dětství se projeví celkové opoždění vývoje a komplexní porucha motoriky. Dosažení jednotlivých vývojových období je opožděné, řeč je často významně setřelá a pomalá, ale všichni pacienti se naučí mluvit a chodit. Hypotonie a ataxie způsobují nejistou chůzi o široké bázi. Řada dětí má dystonické rysy a projevy spasticity. Pacienti mají přátelskou povahu a jejich vývoj dále pokračuje. Deficit GLUT1 není degenerativní onemocnění, i když se u těžkých případů rozvine sekundární mikrocefalie. Nedávno byly zjištěny variantní případy, jako je tranzitorní deficit GLUT1 a pacienti bez epilepsie.

Metabolické odchylky

GLUT1 je membránový glykosylovaný protein, který zajišťuje bazální přívod glukózy přes většinu hematotkáňových bariér. Pouze GLUT1 umožňuje transport glukózy přes luminální a vnější membránu mozkových kapilár, které představují hematoencefalickou bariéru. Deficit GLUT1 tedy vede k nízkým koncentracím glukózy v likvoru, což je označováno jako hypoglykorrhachie. Navíc GLUT1 poskytuje glukózu neuronům a gliálním buňkám. Protože glukóza je hlavním zdrojem energie pro metabolismus mozku, vede deficit GLUT1 k poruše přísunu energie do mozku.

Genetika

Většina pacientů má heterozygotní de novo mutaci v genu GLUT1 , který je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 1. Mutace jsou v genu náhodně distribuovány a jsou různých typů (missense, nonsense, sestřihové mutace) včetně případů haploinsuficience, případu složené heterozygotie a jednoho případu paternálního mozaicismu. Korelace fenotyp-genotyp dosud není jasná, ale missense mutace mohou způsobit mírnější fenotyp. Autozomálně dominantní deficit GLUT1 byl zjištěn u tří nepříbuzných rodin. Fakt, že heterozygotie mutací v genu GLUT1 stačí k rozvoji deficitu GLUT1, zdůrazňuje význam glukózy pro rozvoj mozku; podle všeho je homozygotie pro mutace v genu GLUT1 letální in utero.

Diagnostika

Podezření na deficit GLUT1 by mělo vzniknout u jakéhokoliv pacienta s hypoglykorrhachií , není-li přítomna hypoglykémie ani infekce centrálního nervového systému. U pacientů je hodnota koncentrace glukózy v likvoru < 2,27 mmol/l (45 mg/dl), ale pro diagnostiku je důležitější poměr koncentrace glukózy v likvoru ke koncentraci v krvi než absolutní koncentrace. Likvor by měl být odebrán mimo záchvat, v metabolicky kompenzovaném stavu, 4 - 6 hodin po jídle spolu se stanovením koncentrace glukózy v krvi odebrané před lumbální punkcí k vyloučení stresové hypoglykémie. Hypoglykorrhachie s poměrem < 0,46 , určeným uvedeným způsobem, je diagnostická, ale hodnota poměru nekoreluje s klinickou závažností. Koncentrace laktátu v likvoru je nízká až normální.

Deficit GLUT1 by měl být potvrzen molekulárně genetickými metodami a/nebo studiemi vstupu glukózy do erytrocytů (které hojně exprimují GLUT1). Ve studiích je vstup glukózy snížen asi na polovinu kontrolních hodnot. Kinetika transportu opět nekoreluje se závažností choroby.

Léčba a prognóza

Za fyziologických podmínek, jako je odpověď na hladovění, vznikají v játrech ketolátky, které jsou alternativním zdrojem energie pro mozek. Tato situace může být napodobena ketogenní dietou s vysokým obsahem tuků a nízkým obsahem sacharidů, která byla původě připravena pro léčbu nezvladatelné dětské epilepsie. U deficitu GLUT1 upravují ketolátky vytvořené z tuku energetický metabolismus mozku. Bylo zjištěno, že účinně kontrolují křeče. Většina pacientů nevyžaduje antikonvulzivní léčbu a jejich neurologický stav a poruchy hybnosti se zlepšují. Na rozdíl od nezvladatelné epilepsie je doporučováno, aby pacienti s deficitem GLUT1 byli ponecháni na ketogenní dietě během dětství až do adolescence, kdy potřeba glukózy v mozku klesne na hodnotu v dospělosti.

Inhibitory GLUT1, jako jsou antikonvulziva (fenobarbital, chloralhydrát, diazepam), metylxantiny (theofylin, kofein), alkohol a zelený čaj, by měly být vyloučeny. Je-li antikonvulzivní léčba nezbytná (např. při nedostatečné dietní compliance, nedostatečné kontrole křečí na dietě), měla by být zvážena léčba karbamazepinem nebo fenytoinem, u kterých bylo prokázáno, že neinterferují s funkcí GLUT1.

U deficitu GLUT1 byly doporučeny dietní antioxidanty , jako je kyselina a -lipoová (kyselina thioktová, 600 - 1800 mg/den rozděleno do 3 dávek), tyto látky jsou dále zkoumány.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster