Detail hesla - Farmakokinetika

Farmakokinetika



Slovníková definice
Odvětví farmakologie primárně se zabývající osudem léčiva v organismu, počínaje jeho vstřebáním a konče jeho vyloučením.

Plná definice

 Absorpce

Absorpce je charakterizována rychlostí, kterou se léčivo dostává do organismu v místě aplikace. Často užívaným termínem je biologická dostupnost (F), která definuje množství (%), v němž léčivo dosáhne systémové cirkulace a místa svého účinku. K nejdůležitějším parametrům charakterizujícím absorpci se řadí maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a doba, za kterou je Cmax dosaženo (tmax). Množství vstřebané látky v čase udává tzv. plocha pod křivkou (AUC – area under curve). Její vyšší hodnota značí dosažení vyšších koncentrací, delší setrvání v plazmě anebo obojí. Může být stanovena v jednotlivých časových intervalech po podání anebo celkově (AUC0–∞). Využívá se především v bioekvivalenčních studiích.
Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je přímo úměrná rychlosti podané infuze a clearance.

Css = rychlost infuze/ CL

Absorpce může být ovlivněna řadou faktorů – aplikační cesta (perorální, sublinguální, rektální, transepiteliální/transdermální, inhalační či injekční), léková forma (pevná, polotuhá, tekutá či plynná), množství účinné látky, prokrvení, velikost resorpční plochy a samozřejmě i základní fyzikálněchemické vlastnosti léčiva. Významná je ionizace molekul – zatímco ionizované formy jsou výrazně polárnější a hůře pronikají skrze biologické membrány, formy neionizované jsou lipofilnější a pronikají mnohem snadněji. To vysvětluje, proč se např. slabé kyseliny (např. kyselina acetylsalicylová či ibu­pro­fen) vstřebávají již v žaludku – díky nízkému pH jsou mnohem méně disociovány, než by byly v tenkém střevě.
V případě perorálního podání se léčivo dostává do vrátnicové žíly a touto žílou do jater, kde může být ihned metabolizováno – hovoříme o tzv. efektu prvního průchodu játry (first pass effect) – vysoký je např. u glyceroltrinitrátu (nutnost sublinguálního podání), naloxonu apod.
Absorpce je ovlivněna i věkem. U seniorů je třeba brát v úvahu mnohdy nižší kyselost žaludeční šťávy (tj. vyšší pH), pokles resorpční plochy, zhoršené prokrvení splanchniku (ateroskleróza) nebo sníženou motilitu. Obdobně i u nejmenších dětí je pH žaludku vyšší než u dospělých. Peristaltika je zpočátku nepravidelná, posléze vyšší než v dospělosti.

Distribuce

Jakmile se léčivo dostane do organismu, počíná jeho distribuce, kterou popisuje veličina distribuční objem, VD. Jedná se o poměr podané dávky a v plazmě naměřené koncentrace léčiva. De facto se jedná o fiktivní objem tekutiny nutný k tomu, aby účinná látka byla v celém těle ve stejné koncentraci, jaká byla naměřena v krevní plazmě. Velké hodnoty distribučního objemu tak svědčí pro distribuci látky do intracelulárního prostoru a malé naopak pro setrvání v krevním řečišti a extracelulárním prostoru.
V distribuci léčiva sehrává důležitou roli hematoencefalická bariéra (HEB) – schází pouze v oblasti area postrema a eminentia mediana, u gravidních žen placenta.
Distribuce léčiva rovněž závisí na složení našeho těla. Organismus seniora má ve srovnání s mladým jedincem nepochybně nižší celkové množství vody (u novorozence 70–75 %, u nedonošence 80–85 % a u seniora 50–60 %) a obvykle více tukové tkáně na úkor svaloviny. Snižuje se proto distribuční objem u látek hydrofilních (digoxin, aminoglykosidy aj.) a naopak se zvyšuje u látek lipofilních (benzodiazepiny, lipofilní betablokátory aj.), s čímž souvisí i delší setrvání léčiva v organismu se všemi konsekvencemi.
Každé podané léčivo je z větší či menší části vázáno na bílkoviny plazmy, nejčastěji albumin. Hypoalbuminemie tak vede ke zvýšení volné frakce léčiva, a tedy i k více vyjádřeným účinkům (např. hypoglykemie u perorálních antidiabetik).

Biotransformace

Třebaže některá léčiva v našem organismu nejsou metabolizována vůbec, a vylučují se tak v nezměněné podobě (např. éter), většina z nich je metabolizována. Biotransformací se obvykle zvyšuje polarita, čímž se sníží míra distribuce a omezí se proces reabsorpce v ledvinách.
Některé látky jsou do organismu vpravovány ve farmakologicky neúčinné podobě a aktivují se až v místě svého účinku. Tento proces označujeme jako bioaktivaci a látky jako tzv. proléčiva (prodrugs) – např. inhibitory protonové pumpy, inhibitory ACE, prednison, ciklesonid aj. Opačným procesem je bioinaktivace neboli detoxikace.
Ačkoliv většina léčiv je metabolizována v játrech, biotransformace probíhá rovněž v krevní plazmě, plicích či střevní stěně. Z chemického hlediska rozlišujeme I. a II. fázi biotransformace. V I. fázi jde nejčastěji o oxidaci, redukci či hydrolýzu na úrovni cytochromu P450 (lokalizován v endoplazmatickém retikulu), přičemž obvykle vzniká chemicky reaktivnější produkt; ve II. fázi probíhá konjugace – nejčastěji s kyselinou glukuronovou, sírovou či octovou.
Cytochrom P450 má řadu isoforem, které jsou odpovědné za metabolismus velké části podaných látek (nejvýznamnější je isoforma 3A4). Důležité je vědět, že tyto enzymatické struktury mohou být na straně jedné stimulovány (indukovány) a na straně druhé naopak inhibovány. K nejvýznamnějším induktorům je řazen rifampicin, karbamazepin, fenytoin, barbituráty či etanol. Z inhibitorů zmiňme grapefruitový džus, některá antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxetin, paroxetin či fluvoxamin), verapamil, amiodaron, cimetidin či azolová antimykotika. Tyto souvislosti je třeba znát, chcemeli se vyvarovat nežádoucím lékovým interakcím.

Exkrece

Léčiva jsou z těla vylučována ve formě mateřské molekuly (např. furosemid, digoxin aj.) nebo v podobě svých metabolitů. Nejdůležitějším eliminačním orgánem jsou ledviny následované zažívacím traktem a plícemi. Látka však může být dále vylučována ostatními tělními tekutinami (pot, mateřské mléko, slzy apod.). Snadněji jsou vylučovány polární sloučeniny (určitou výjimkou jsou látky vylučované plícemi). V ledvinách dochází k vylučování prakticky třemi způsoby: glomerulární filtrace, aktivní tubulární sekrece (např. penicilin, furosemid, morfin, indometacin aj.) a pasivní difuze skrze tubulární výstelku (digoxin, aminoglykosidy aj.). Intenzita glomerulární filtrace závisí na velikosti molekuly, na stavu glomerulů (vyšší může být např. u diabetické nefropatie) a přirozeně i na míře, se kterou je podaná látka vázána na albumin plazmy (vyšší vazba = nižší glomerulární filtrace).
U seniorů je fyziologicky průtok krve ledvinami nižší, a snižuje se tak i glomerulární filtrace, a to aniž by docházelo k jakkoliv významnému hromadění dusíkatých látek v organismu; klesá i tubulární sekrece. Je proto třeba zvýšené obezřetnosti při aplikaci látek, které jsou ledvinami primárně vylučovány (riziko nežádoucích účinků).
Vylučování látek z organismu se řídí kinetikou 0. nebo 1. řádu.
Kinetika 0. řádu (nelineární či saturační kinetika) znamená, že léčivo je z organismu vylučováno za stejnou časovou jednotku vždy ve stejném množství v důsledku saturace eliminačních mechanismů (tj. pokles koncentrace v čase je lineární) – týká se např. fenytoinu, salicylátu či etanolu (u dospělého muže se etanol vylučuje rychlostí 1 g/10 kg/h).
Kinetika 1. řádu (lineární kinetika) znamená, že za stejnou časovou jednotku se z organismu vyloučí stejné procento látky aktuálně přítomné v organismu (tj. pokles koncentrace v čase je exponenciální) – týká se většiny léčiv podaných v terapeuticky účinných dávkách.
Z hlediska predikce plazmatických hladin a dosažení terapeutické odpovědi je jednoznačně výhodnější, jeli léčivo eliminováno kinetikou 1. řádu.
Rychlost eliminace léčiva z organismu charakterizuje eliminační konstanta (ke). Biologický poločas (t1/2) je doba, za kterou se eliminuje vždy polovina množství látky přítomné v organismu, to znamená, že kratší poločas = rychlejší eliminace (velmi krátký poločas v řádech několika sekund má např. adenosin; naopak velmi dlouhý, několik týdnů až měsíců, má např. amiodaron).

t1/2 = (0,693 × VD) / Cl

Jestliže léčivo podáváme v intervalech kratších než 1,4 t1/2, dochází k jeho kumulaci, avšak po 4–5 t1/2 se plazmatická hladina ustálí (pravidlo 4–5 biologických poločasů) – platí pro kinetiku 1. řádu.
Parametr clearance udává množství krve, které se za danou časovou jednotku zcela očistí od sledované látky.

CL = ke × VD

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster