Detail hesla - Farmakodynamika

Farmakodynamika



Slovníková definice
Odvětvím farmakologie zabývající se sledováním účinků léčiva na organismus.

Plná definice
Dle mechanismu účinku je možné léčiva dělit na látky působící:

I. Nespecificky prostřednictvím
• osmózy
• ovlivnění acidobazické rovnováhy
• oxido-redukčních vlastností
• adsorpce
• povrchového napětí
• chelatace
• ovlivnění fluidity membrán

II. Specificky prostřednictvím
• receptorů
• iontových kanálů
• enzymů
• transportních systémů
• ostatních

I. Nespecifické účinky léčiv

1. Látky působící osmotickými vlastnostmi
Jedná se o osmoticky aktivní látky neschopné prostupovat napříč biologickými membránami, které však zůstávají prostupné pro vodu. Ta se po osmotickém gradientu pozvolna dostává do místa koncentrovanějšího roztoku, a to dokud není dosaženo osmotické rovnováhy. Tímto mechanismem působí např. osmotická laxativa (laktulóza, makrogol aj.), osmotická diuretika (manitol) či roztoky mořské vody určené k dekongesci nosní sliznice (registrovány jsou jako zdravotnické prostředky).

2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu
Jednoduchým příkladem jsou antacida působící neutralizaci kyseliny chlorovodíkové (např. hydroxid hořečnatý aj.), látky acidifikující moč (např. chlorid amonný) či látky využívané u systémových poruch acidobazické rovnováhy (např. hydrogenuhličitan sodný u metabolické acidózy aj.).

3. Látky působící oxido-redukčními vlastnostmi
Tímto způsobem působí některá antiseptika (např. peroxid vodíku), methylenová modř u methemoglobinemie či některá expektorancia (např. N-acetylcystein působící redukci disulfidických můstků glykoproteinů hlenu).

4.  Adsorbencia
Typickým příkladem jsou adsorbencia využívaná u střevních intoxikací. Jedná se o látky s velkým povrchem schopné na sebe vázat (adsorbovat) jiné látky, toxiny či některé patogeny (např. aktivní uhlí, diosmektit, atapulgit).

5. Surfaktanty, detergencia
Jde o povrchově aktivní látky využívané jako antiseptika (např. karbetopendecinium bromid aj.), ale i některá antibiotika (např. polymyxiny – bazické peptidy působící jako kationická detergens interagující s fosfolipidy bakteriálních membrán).

6. Chelátotvorné látky
Látky vytvářející komplexy (cheláty) s kovy, čímž brání jejich vazbě s endogenními ligandy. Předpokladem pro účinnost chelátů je hydrofilita výsledného komplexu, která je předpokladem pro eliminaci ledvinami (např. dex­razoxan či deferasirox – chelací železa v myokardu omezuje kardiotoxické účinky komplexů železa s antracykliny).

7. Celková anestetika
Ačkoliv přesný mechanismus účinku těchto látek není znám, obecně se předpokládá, že je dán ovlivněním fluidity biologických membrán.

II. Specifické účinky léčiv

1. Receptory
Receptor je specifická buněčná struktura schopná interakce s ligandem lokalizovaná na buněčné membráně, v cytoplazmě či v buněčném jádře. Charakter této interakce je dán jednak schopností ligandu se na daný typ receptoru vázat (hovoříme o tzv. afinitě, kterou charakterizuje disociační konstanta, Kd) a jednak jej nějakým způsobem ovlivnit (hovoříme o tzv. vnitřní aktivitě).
Množství receptorů není stálé a může se měnit v závislosti na jejich aktivaci specifickým ligandem. Při dlouhodobém nedostatku ligandu se může jejich počet zvyšovat (up-regulace), v opačném případě naopak snižovat (down-regulace).

Látky vázající se na receptor je možné dle výsledného účinku rozdělit na:
plné agonisty – látky plně stimulující receptor
plné antagonisty – látky plně inhibující receptor
parciální agonisty – látky částečně stimulující receptor
inverzní agonisty – látky, které v případě vysoké spontánní aktivity receptoru vyvolají protichůdný účinek, tj. po vazbě na receptor vyvolají opačnou odpověď, než jakou by vyvolal plný agonista
smíšené agonisty/antagonisty – látky, které působí stimulačně na jeden typ receptoru a na druhý naopak inhibičně (např. buprenorfin působí jako agonista mí a antagonista kappa opioidních receptorů)
duální agonisty – látky působící agonisticky na dvou typech receptorů (např. pramipexol působí stimulačně na receptorech D2 a D3)
duální antagonisty – látky schopné antagonistického působení na dvou různých receptorech (např. bosentan působí antagonisticky na receptorech ETA a ETB nebo almorexant, jenž inhibuje aktivitu orexinových receptorů OX1R a OX2R)

Jsou-li v okolí receptoru různé látky, mohou o tento receptor vzájemně soutěžit (= kompetice) a ve svých účincích se antagonizovat. Rozlišujeme tak kompetitivní antagonismus, kdy se obě látky vážou na tutéž strukturu (vazba může být reverzibilní nebo ireverzibilní), a nekompetitivní antagonismus, kdy antagonista přerušuje interakci mezi receptorem a efektorem (např. blokátory vápníkových kanálů působí tak, že zamezují vstupu kalcia do buňky, čímž nespecificky zabraňují kontrakci svalových buněk navozené jinými látkami). Pouze pro úplnost uveďme antagonismus fyziologický, kdy je účinek léčiva rušen jiným léčivem působícím na stejnou strukturu, ovšem odlišným mechanismem (např. účinky histaminu stimulujícího H2 receptory parietálních buněk žaludeční sliznice jsou antagonizovány inhibitory protonové pumpy), farmakokinetický antagonismus, kdy jedno léčivo ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti druhého (např. antacida zabraňují vstřebávání tetracyklinů) či antagonismus chemický (např. neutralizace). Alosterický antagonismus spočívá ve vzájemném rušení účinku vazbou na jiné místo téhož receptoru než agonista.

Dle mechanismu přenosu signálu lze receptory rozdělit do čtyř skupin:
• Receptory spojené s iontovými kanály (tzv. ionotropní receptory) – odpověď v řádu milisekund. Jsou typické pro rychle působící neurotransmitery – např. glutamátové, nikotinové či gabaergní.
• Receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní receptory) – odpověď v řádu sekund. Rozlišujeme tři základní typy G-proteinů: Gs (systém adenylylcykláza/cAMP) – např. beta-adrenergní či histaminové H2 receptory aj., Gq/1l (systém fosfolipáza C/inositolfosfatidy) – např. alfa-1 adrenergní či histaminové H1 receptory a Gi/o (systém iontových kanálů) – např. muskarinové M2 receptory, mí-opioidní receptory aj.
• Receptory s enzymatickou aktivitou – odpověď v řádu minut – např. receptor pro atriální natriuretický peptid spřažený s guanylylcyklázovou aktivitou či inzulinový receptor spřažený s tyrosinkinázou.
• Receptory regulující transkripci – odpověď v řádu hodin až dnů – např. glukokortikoidní či estrogenové receptory.

2. Iontové kanály
Prostřednictvím iontových kanálů působí např. lokální anestetika. Ta jsou po chemické stránce slabými bázemi, které volně difundují skrze buněčnou membránu, aby se zevnitř navázaly na sodíkový kanál a inaktivovaly jej. V případě zánětu, kdy klesá pH, jsou více disociovány. Nemohou tedy pronikat buněčnou membránou, a jejich účinek tak může selhávat. Dalším příkladem mohou být blokátory vápníkových kanálů bohatě využívané zejména v kardiologii.

3. Enzymy
Nejčastěji se jedná o kompetitivní inhibitory enzymů. Ireverzibilně působí např. kyselina acetylsalicylová na cyklooxygenázu, organofosfáty na acetylcholinesterázu či disulfiram na acetaldehyddehydrogenázu. Naopak reverzibilně působí např. neostigmin na acetylcholinesterázu, finasterid na 5-alfa reduktázu či metylxantiny na fosfodiesterázu.

4. Transportní systémy
Příkladem budiž cílová struktura pro digoxin Na+/K+ ATP-áza přítomná v buněčné membráně kardiomyocytů, jejíž blokáda vede k pozitivně inotropním účinkům. H+/K+ ATP-áza přítomná na luminální straně parietálních buněk je inhibována inhibitory protonové pumpy, což vede k potlačení tvorby HCl.

5. Ostatní
• Tubulin – cílová struktura pro mitotický jed, kolchicin, jenž inhibicí tvorby tubulinových řetězců tlumí vznik a rekonstrukci cytoskeletu a zabraňuje tak dělení buněk.
• DNA – její transkripce může být ovlivněna cytostatiky působícími jako alkylancia či interkalancia.
• Alfa-dornáza – štěpí mimobuněčnou DNA u osob s cystickou fibrózou.
• VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) – cílová struktura, na kterou přímo či nepřímo působí látky inhibující angiogenezi (např. bevacizumab – u karcinomu střeva, plic, ledvin či prsu nebo pegaptanib a ranibizumab u makulární degenerace sítnice).
• Další.

Užití jakéhokoliv léčiva může být vedle příznivých a chtěných účinků provázeno rovněž nežádoucími účinky. Pro účely hodnocení bezpečnosti léčiva byl proto zaveden tzv. terapeutický index (TI). Ten je definován jako poměr TD50 a ED50 (respektive v experimentech jako poměr LD50 a ED50), kde TD50 znamená dosis toxica media (dávka, při které se nežádoucí účinek objeví u 50 % osob), LD50 dosis letalis media (dávka, při které 50 % zvířat zemře) a ED50 dosis effectiva media, tj. dávka, která vyvolá chtěný účinek u 50 % osob. Prakticky tento poměr znamená, že látky s hodnotou TI nižší než 2,0 nelze použít, látky s  hodnotou TI nízkou, ale vyšší než 2,0 je třeba terapeuticky monitorovat a látky s hodnotami TI > 10 lze považovat za relativně bezpečné.
Rozdíl mezi TD50, respektive LD50 a ED50, označujeme jako terapeutickou šíři.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster