Detail hesla - Perorální antidiabetika

Perorální antidiabetika



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice

Perorální antidiabetika (PAD) jsou využívána u diabetu 2. typu a jsou dělena do několika skupin s odlišným mechanismem účinku:

1. Inzulinové senzitizéry

a) Biguanidy

b) Thiazolidindiony (též glitazony)

2. Inzulinová sekretagoga

a) Deriváty sulfonylmočoviny (též deriváty sulfonylurey)

b) Glinidy (též meglitinidy či nesulfonylureová sekretagoga)

3. Inhibitory alfa-glukosidázy

4. Gliptiny

1. Inzulinové senzitizéry

a) Biguanidy

V České republice je z této skupiny jedinou užívanou látkou metformin. Je lékem první volby u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu i u obézních pacientů po selhání nefarmakologických opatření.

Léčebný účinek biguanidů spočívá ve snížení inzulinové rezistence prostřednictvím aktivace AMP-proteinové kinázy zodpovědné za inzulinovou signální cestu. Zvýšení citlivosti na inzulin a zlepšení využití glukózy se projevuje v periferních tkáních, zejména v játrech, ale i kosterních svalech a tukových buňkách. Biguanidy snižují jaterní glukoneogenezi, zpomalují vyprazdňování žaludku a absorpci glukózy z gastrointestinálního traktu. Nestimulují uvolňování inzulinu, pouze snižují jeho spotřebu, tudíž nezvyšují riziko hypoglykemie. Léčba metforminem v monoterapii přináší signifikantní prospěch v kontrole glykemie, dyslipidemie (hladina LDL cholesterolu), BMI (hmotnosti), diastolického tlaku a glykovaného glykoproteinu (HbA1c). Metformin zmírňuje oxidační stres a brání aktivaci trombocytů. Anti-aterosklerotické a kardioprotektivní účinky metforminu byly potvrzeny v prospektivních a retrospektivních studiích, tento benefit kromě výše uvedených účinků reflektuje příznivé působení na cévní endotel, stimulaci fibrinolýzy a příznivé účinky na lipidový profil. Nežádoucími účinky jsou zažívací potíže (nechutenství, nauzea, zvracení, průjmy), laktátová acidóza, snížení absorpce vitaminu B12 a vznik anémie při dlouhodobém užívání.

b) Thiazolidindiony

Obecně se jedná o látky, které jsou vhodné pro monoterapii u pacientů s nadváhou či v kombinační léčbě s metforminem, popřípadě i s deriváty sulfonylurey či inzulinem u diabetiků 2. typu.

Primární mechanismus účinku látek této lékové skupiny je založen na aktivaci specifických nukleárních receptorů známých jako PPAR receptory (tj. receptory aktivované proliferátorem peroxizomů). Jejich aktivace ovlivňuje transkripci inzulin-responzivních genů, čímž je v konečném důsledku ovlivněna glukoneogeneze či transport (zvýšená exprese transportního proteinu pro glukózu, GLUT-4) a utilizace glukózy. Thiazolidindiony tak podobně jako metformin zlepšují jaterní senzitivitu vůči inzulinu nalačno a zvyšují clearance glukózy.

Pokles hladiny glykovaného hemoglobinu se při jejich pravidelném užívání pohybuje v rozmezí 0,5–1,5 %. Ovlivnění hladiny glykemie bývá spíše pozvolné, přičemž maxima účinku bývá dosaženo přibližně po dvou měsících léčby. Nežádoucími účinky jsou retence tekutin (otoky, makulární otok, plicní otok apod.), anémie, osteoporóza, zvýšení tělesné hmotnosti, srdeční selhání, zvýšení jaterních enzymů. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou pioglitazon a rosiglitazon.

II. Inzulinová sekretagoga

a) Deriváty sulfonylurey

Deriváty sulfonylurey nacházejí uplatnění především v kombinované terapii s metforminem. Jde o alternativu (léky druhé volby) při nedostatečné kompenzaci diabetu 2. typu po monoterapii metforminem.

Vliv na snižování hyperglykemie derivátů sulfonylurey je zprostředkován především zvýšením inzulinové sekrece (inzulinová sekretagoga). Toho dosahují působením na specifické vysokoafinitní sulfonylureové receptory B -buněk pankreatu, jejichž prostřednictvím blokují membránové ATP-senzi tivní K+-kanály. Následně dochází k depolarizaci a aktivaci napěťově řízených Ca2+-kanálů. Zvýšení intracelulární hladiny vápníku aktivuje sekreční granula již vytvořeného inzulinu. Podmínkou účinku všech derivátů sulfonylurey je zachovalá schopnost produkce inzulinu. Léčba selhává v případě dlouhotrvající hyperglykemie, kdy je vyčerpán inzulin ze sekrečních granul. Při delším podávání derivátů sulfonylurey je třeba počítat se snížením sekretorické odpovědi. Důvodem může být malá reziduální sekreční kapacita beta-buněk a down-regulace receptorů. Počet receptorů se snižuje s rostoucí dávkou. Kromě toho se deriváty sulfonylurey různou měrou podílejí na apoptóze B-buněk. Komplexní působení sulfonylurey dále zahrnuje zvýšení citlivosti tkání vůči inzulinu a snížení hladiny sérového glukagonu (potlačení jaterní glukoneogeneze a sekrece). Deriváty sulfonylurey navíc snižují riziko mikro- i makrovaskulárních komplikací u vysoce riziko vých pacientů. Gliklazid společně s glimepiridem vykazují antiagregační pů ­sobení, a mohou tak mít ochranný vliv na mikrocirkulaci. Glimepirid zvyšuje plazmatickou hladinu adiponektinu a přispívá ke zvýšení koncentrace HDL. Nežádoucími účinky jsou hypoglykemie (mortalita do 10 %), zejména u dlouhodoběji působících látek (např. glibenclamid); dále nevolnost, fotosenzitivita, alergické kožní reakce, zvýšení tělesné hmotnosti, elevace jaterních enzymů či hematologické poruchy. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou gliklazid, glimepirid, glipizid, gliquidon a glibenklamid.

b) Glinidy (meglitinidy)

Hypoglykemizující účinek meglitinidů je velmi podobný derivátům sulfonylurey; avšak liší se rychlostí svého nástupu a délkou trvání. Meglitinidy působí přímo na beta-buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu, ve kterých inhibují ATP-senzitivní draslíkové kanály. V důsledku změny polarity jejich buněčné membrány dojde ke vstupu vápníkových kationtů, což v ko nečném důsledku vyvolá uvolnění zásob inzulinu do krevního řečiště. Oče kávaný pokles hodnot glykovaného hemoglobinu je udáván v rozmezí 0,8–2 %.

Glinidy se vyznačují rychlým nástupem účinku a současně i jeho rychlým odezněním, čehož se využívá především ke korekci výrazné postprandiální hyperglykemie. Velkou výhodu těchto látek lze spatřovat v možnosti podání společně s hlavním jídlem či možnosti vynechání léčby v případě vynechání jídla. Při kombinaci s deriváty sulfonylurey se jejich účinek nikterak nepotencuje. Jako vhodná se naopak jeví kombinace s metforminem či glitazony, eventuálně s depotním inzulinem. Společně s deriváty sulfonylurey a do jisté míry i s gliptiny jsou dnes označovány jako inzulinová sekretagoga.

Ve zkratce lze říci, že se jedná o jakousi alternativu derivátů sulfonylurey s kratší dobou účinku, tj. rychlý nástup a rychlé odeznění po perorálním podání. Obvykle jsou podávány v kombinaci s metforminem. Nežádoucími účinky jsou hypoglykemie, zažívací potíže, zvýšení hodnot jaterních testů či alergické kožní reakce. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou repaglinid a nateglinid.

III. INHIBITORY ALFA-GLUKOSIDÁZY

Tato skupina PAD je vhodná jako doplňková léčba diabetes mellitus 2. typu.

Alfa-glukosidáza je enzym významnou měrou se uplatňující při trávení sacharidů v tenkém střevě, kde je přirozeně lokalizován. Jelikož postprandiální oscilace glykemie se výraznou měrou podílí na rozvoji chronických komplikací diabetu (tj. retinopatie, neuropatie či kardiovaskulární kompli kace), zpomalením trávení sacharidů se tento proces výrazně zpomalí. Po kles glykované hladiny hemoglobinu se obvykle pohybuje v rozmezí 0,4–0,7 %. V případě, že jsou inhibitory alfa-glukosidázy podávány společně s metforminem, pak je dle recentních meta-analýz vliv na hodnotu HbA1c prakticky srovnatelný s kombinací metforminu a derivátů sulfonylurey.

Akarbóza, jakožto nejdůležitější zástupce této skupiny PAD, reverzibilně a kompetitivně inhibuje nejen účinky alfa-glukosidázy, ale do jisté míry i pankreatickou alfa-amylázu. Zatímco alfa-amyláza hydrolyzuje složitější sacharidy na oligosacharidy v lumen tenkého střeva, na membrány epitelových buněk vázaná alfa-glukosidáza hydrolyzuje oligosacharidy na glukózu a jiné monosacharidy. Inhibicí této enzymatické cesty je méně glukózy vstřebáno do systémové cirkulace. Vstřebávání laktózy zůstává nezměněno, jelikož enzym laktáza je řazen mezi beta-glukosidázy, a tedy není jejími účinky jakkoli ovlivněn. Z povahy mechanismu svého účinku neovlivňuje akarbóza metabolismus glukózy v případě nitrožilního způsobu podání. Nežádoucími účinky jsou flatulence, borborygmy či průjem, ovšem u miglitolu jsou méně vyjádřeny. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou akarbóza a miglitol.

IV. GLIPTINY

Jedná se o látky ovlivňující tzv. inkretinový systém. Prvním identifikovaným inkretinovým hormonem, izolovaným ze střeva vepře, je tzv. GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), jenž je produkován enteroendokrinními K-buňkami tenkého střeva. Je mu vlastní schopnost ovlivnit sekreci kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludku, ale mnohem významnější se zdají být jeho inzulinotropní vlastnosti. Druhým inkretino vým hormonem je GLP-1 (glucagon-like peptide-1), jenž je produkován L-buňkami v distálním ileu či v tlustém střevě a jeho plazmatická koncent race se výrazně zvyšuje krátce po požití potravy (při lačnění jsou jeho hodnoty velmi nízké). Účinek obou inkretinových hormonů je zprostředkován receptory spřaženými s G-proteiny. Receptory pro GIP jsou preferenčně lokalizovány na beta-buňkách pankreatu; v menším množství též v tukové tkáni či v centrálním nervovém systému. Naproti tomu receptory pro GLP-1 jsou přítomny na α- i ß-buňkách pankreatu, dále pak v periferních tkáních (ledviny, srdce, plíce, gastrointestinální trakt).

Plazmatické koncentrace obou zmiňovaných inkretinových působků (GLP-1 a GIP) jsou výrazně limitovány aktivitou jejich hlavního degradační­ho enzymu, dipeptidylpeptidázy 4, DPP-4 (gliptiny), menší měrou se uplatňuje i renální. Po jejich aplikaci se zvýší uvolňování inzulinu za současného poklesu tvorby glukagonu, čímž se omezí postprandiální nárůst glykemie. Jelikož se tento účinek vztahuje pouze na stavy spojené s hyperglykemií (tj. je glukózo-dependentní), výraznou měrou se tak snižuje riziko eventuální hypoglykemie. Příznivý je rovněž jejich vliv na proliferaci beta-buněk a potlačení jejich apoptózy, který byl popsán v animálním modelu. Nežádoucími účinky jsou zažívací potíže, nasofaryngitida či infekce močových cest. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou sitagliptin, vildagliptin a saxagliptin.

Tzv. inkretinomimetika neboli agonisté GLP-1R nepatří ani mezi inzuliny či jejich analoga, ani mezi PAD. Z této lékové skupiny je ve formě injekčního roztoku určeného pro subkutánní aplikaci u nás dostupný exenatid, původně popisovaný jako součást ještěřího jedu. Nově byl schválen k užití též liraglutid.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster