Detail hesla - Selektivní modulátory estrogenových receptorů

Selektivní modulátory estrogenových receptorů



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice

Tyto látky blokují či selektivně ovlivňují účinek estrogenů vazbou na jejich receptory. V klinické praxi se nejvíce používají látky nesteroidní struktury, kam patří klomifen, tamoxifen, raloxifen, bazedoxifen a toremifen, fulvestrant je pak čistý antiestrogen se steroidní strukturou. Látky s převažující antiestrogenní aktivitou, jako jsou tamoxifen, toremifen či fulvestrant, se používají zejména k terapii karcinomu prsu, klomifen se používá především pro indukci ovulace.

Bazedoxifen a raloxifen patří do skupiny látek, známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM). Působí současně jako agonisté nebo antagonisté estrogenového receptoru, v závislosti na typu buňky a tkáně a cílových genů. Raloxifen a bazedoxifen mají ve tkáni dělohy a prsu účinky především antagonistické a jejich podávání vede k inhibici buněčné proliferace. Na lipidový metabolismus a kostní tkáň mají především agonistický účinek, což vede ke snížení LDL-cholesterolu a ke zvýšení kostní denzity. Tohoto účinku se využívá zejména ke snížení resorpce kosti, což vede k nárůstu hustoty kostního minerálu a následně přispívá k nižšímu riziku fraktur, zejména vertebrálních a kyčle. Jejich hlavní použití je tedy pro léčbu a prevenci osteoporózy u postmenopauzálních žen.

Inhibitory syntézy estrogenů, nazývané též inhibitory aromatázy, se používají zejména v onkologii. U žen po menopauze či po ovariektomii je estradiol tvořen především přeměnou androstendionu na estron přes aromatázový enzymatický komplex v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Anastrozol, letrozol a exemestan jsou vysoce selektivní inhibitory aromatázy a používají se zejména pro adjuvantní léčbu estrogen receptor pozitivního karcinomu prsu u žen po menopauze. Jejich podávání je indikováno k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze.

Gestageny

Gestageny, nazývané též progestiny, se používají jako označení pro přirozené hormony progesteron, testosteron a jejich deriváty. Progesteron je produkován žlutým tělískem ovaria v luteální fázi menstruačního cyklu, testosteron v Leydigových buňkách ve varlatech. Progesteron samotný má nízkou biologickou dostupnost po perorálním podání, a proto se podává zejména vaginálně či intramuskulárně. Hlavní použití je při poruchách menstruačního cyklu nebo při děložním krvácení. V těhotenství se používá při nedostatečné produkci progesteronu k udržení těhotenství.

Analogy progesteronu se používají rovněž především při nedostatečné endogenní sekreci progesteronu. Jejich hlavními indikacemi jsou poruchy menstruačního cyklu včetně dysfunkčního děložního krvácení, jako substituční terapie v těhotenství a jako součást hormonální substituční terapie. Hlavními zástupci jsou medroxyprogesteron, hydroxyprogesteron, chlormadinon a dydrogesteron. Megestrol a některé další analogy progesteronu se používají v onkologii, především při terapii inoperabilního či metastazujícího karcinomu prsu nebo endometria.

Deriváty testosteronu, respektive 19-nortestosteronu, mají výrazný progesteronový účinek, ale také různou měrou vyjádřený androgenní i estrogenní účinek. Jejich hlavní klinické využití spočívá v terapii poruch menstruačního cyklu včetně dysfunkčního děložního krvácení a v terapii endometriózy, uplatňují se též jako progestinová složka hormonální substituční terapie. Levonorgestrel, norgestimát, norelgestromin, gestoden a lynestrenol se používají jako progestinová kontraceptiva a spolu s norethisteronem tvoří progestinovou složku kombinovaných perorálních kontraceptiv. Desogestrel se používá i jako kontraceptivum v monoterapii u kojících žen, které nemohou nebo nechtějí užívat estrogeny. Mezi gestageny s atypickým farmakologickým profilem se řadí tibolon, který v sobě kombinuje složku estrogenovou a progesteronovou. Dále cyproteron acetát, který má antiandrogenní účinek a kromě indikace HST a kontracepce se používá v onkologii. Drospirenon a dienogest se používají především v kombinovaných přípravcích jako kontraceptiva, danazol a gestrinon pak především k léčbě endometriózy a fibrocystické mastopatie.

Androgeny, gestageny s výraznou androgenní složkou, se používají u žen při změně pohlaví, u metastazujícího karcinomu prsu, u některých hematologických onemocnění a poruch imunity. Pro substituční terapii jsou nejčastěji používány nitrosvalově aplikované estery testosteronu v depotní formě (propionát, isobutyrát, dekanoát) nebo směsi esterů, mohou se použít i implantáty či transdermální formy. Testosteron je zodpovědný za vývoj mužských pohlavních orgánů a sekundárních pohlavních znaků, má výrazné anabolické účinky, vede k retenci dusíku a minerálů. Používá se zejména jako substituční terapie u primárního hypogonadismu k tvorbě sekundárních pohlavních znaků, po kastraci a u některých typů neplodnosti způsobené poruchami spermatogeneze. Samotný testosteron může být aplikován pouze transdermálně, injekčně se podává nejčastěji ve formě esterů (propionát, decanoát, isocaproát) v depotní intramuskulární injekci. Obdobné indikace má i jeho derivát mesterolon. Nandrolon se používá jako anabolický steroid v některých onkologických indikacích a při negativní dusíkové bilanci u pacientů např. s kachexií či pro urychlení rekonvalescence po těžších operacích.

Gestageny musí být užívány s opatrností vzhledem k jejich schopnosti zadržovat tekutiny, což může zhoršovat průběh dalších onemocnění, jako jsou například epilepsie, hypertenze, migréna, astma, srdeční či renální selhání nebo riziko tromboembolické nemoci. Mezi další nežádoucí účinky patří především změny hmotnosti, nauzea, bolesti hlavy, hirsutismus a alopecie.

Jediným používaným antagonistou progestreronových receptorů je mifepriston (RU-486). Používá se v kombinaci s prostaglandiny jako abortivum v jedné dávce. Progesteron je v počátečních stadiích těhotenství nezbytný pro udržení těhotenství. Progesteron kromě jiného inhibuje děložní kontraktilitu, která je nutná pro vypuzení plodu. Zabráněním účinku je kontraktilita zachována a potencována podáním prostaglandinů.

Antiandrogeny

Jako antiandrogeny se označují látky, které blokují účinek androgenů buď inhibicí jejich syntézy, nebo blokádou periferních androgenních receptorů.

Dutasterid a finasterid jsou specifické inhibitory enzymu 5α-reduktázy, která metabolizuje testosteron na více potentní dihydrotestosteron. Snížení plazmatické hladiny dihydrotestosteronu zmenšuje objem prostaty, zvyšuje průtok moči a zmírňuje subjektivní i objektivní obtíže spojené s mikcí. Indikací je tedy léčba benigní hyperplazie prostaty a tím oddálení potřeby chirurgického zákroku. Tyto látky snižují plazmatické hladiny markerů karcinomu prostaty a způsobují impotenci, snižují libido a způsobují napětí v prsou a jejich zvětšování.

Mezi antiandrogeny, které antagonisticky blokují účinek androgenů v cílových tkáních, patří např. cyproteron acetát, flutamid a bicalutamid. Tyto látky dále inhibují biosyntézu androgenů, ovlivňují jejich metabolismus a sekreci gonadotropinů. Pokud snižují i libido a sexuální agresivitu, jsou indikovány u sexuálních deviací, jako v případě cyproteronu, či se používají při terapii androgen-dependentních nádorů, zejména karcinomu prostaty (flutamid, bicalutamid). Dále blokují spermatogenezi a snižují virilizační projevy vyvolané androgeny, např. akné a hirsutismus u žen, a zpomalují předčasnou pubertu.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster