Detail hesla - Syndrom Prader-Willi

Syndrom Prader-Willi



Slovníková definice
(46, XX nebo XY, del 15q11 – q13 na paternálním chromozomu) je charakterizován v kojeneckém období hypotonii a nechutí k jídlu. Po prvním roce života je nápadná výrazná žravost, obezita, malá postava, hypogonadismus a mentální retardaci. Andrea Prader (23. 12. 1919, Samaden – 3. 6. 2001, Zürich), švýcarský pediatr a endokrinolog. Působil jako profesor pediatrie na Universität Zürich. Jeho výzkum zahrnoval endokrinní a metabolické poruchy a poruchy syntézy steroidních hormonů. Byl prezidentem European Society for Paediatric endokrinology. Heinrich Willi (3. 3. 1900, Chur – 16. 2. 1971, Zürich), švýcarský pediatr. Jeho práce je spojena s Winterthur Hospital a Kinderspital Zürich, kde spolupracoval s Guido Fanconi.

Plná definice

Epidemiologie

Prader-Willi syndrom (PWS) definoval Prader v roce 1956, ale již v roce 1865 byl popsán Downem pod označením „polysarcia“. Výskyt PWS v naší populaci je odhadován na 1 : 10 000. Není popsán rozdíl ve výskytu mezi mužským a ženským pohlavím. Podstatou nemoci je porucha exprese paternální alely 15q11–q13. Geny v této oblasti podléhají genomickému imprintingu, což znamená, že exprese genů je rozdílná v závislosti na rodičovském původu daného chromozomu.

Symptomatologie

Některé ženy již prenatálně udávají chudost pohybů u plodů s PWS . Častá je prenatální růstová retardace, oligohydramnion a poloha koncem pánevním ve 3. tri mestru gravidity. Centrální svalová hypotonie provázená hypo- až areflexií, problémy s příjmem potravy (slabé sání), často vyžadující alternativní techniky krmení, jsou hlavními projevy PWS v novorozeneckém a kojeneckém věku. Přechodem do batolecího věku naopak dochází k polyfagii až obsesi jídlem a tím k výraznému narůstání hmotnosti, vedoucímu často až k morbidní obezitě. Současně dochází k opoždění psychomotorického vývoje. Přítomen bývá hypogonadismus a hypogenitalismus. V dalším období je častá porucha růstu, opoždění nástupu puberty, poruchy chování, kognitivních funkcí. Nápadná bývá kraniofaciální dysmorfie: zúžení bitemporálního rozměru, oči mandlového tvaru, plné tváře, kapří ústa, nízko nasedající, dysplastické ušní boltce. IQ se pohybuje v rozpětí 20–105, s průměrem kolem hodnoty 70. I u jedinců s IQ v normě jsou časté poruchy učení. V dospělosti dominuje obezita, nízký vzrůst, akromikrie, sterilita. Další zdravotní problémy vznikají následkem zvýšeného příjmu potravy a těžké obezity: diabetes mellitus II. typu, hypertenze, zvýšená kazivost zubů (na té se podílí také hypoplastická sklovina a výrazně zahuštěné viskózní sliny), ortopedické problémy, respirační insuficience, cor pulmonale. Komplikace zkracují očekávanou délku života.

Etiopatogeneze

V 70–75 % případů je genetickým podkladem onemocnění delece v oblasti 15q11–q13. V méně než 10 % případů delecí nacházíme současně nebalancované translokace, v 1 % případů vzniká PWS balancovanou translokací se zlomem v oblasti 15q11.2–13.

Za 20–25 % případů PWS je odpovědná uniparentální disomie . Vznik maternální uniparentální disomie 15. chromozomu je možný ve třech případech:

1. splynutí normální spermie a disomického vajíčka a následná ztráta jednoho chromozomu z trisomické zygoty,

2. duplikace chromozomu při monosomii 15 v zygotě (isodisomie),

3. splynutí nullisomické spermie a disomického vajíčka.

Asi 1–3 % PWS je dáno defekty imprintingu. Z toho u poloviny defektů imprintingu je možné prokázat mikrodeleci (minimální delece 4,3 kb). V tomto případě je výskyt nemoci familiární . U druhé poloviny defektů imprintingu nelze mikrodeleci prokázat, tyto případy jsou provázeny sporadickým výskytem.

Diagnostika

Pro klinickou diagnostiku PWS byla stanovena velká a malá kritéria (viz Tabulka 1). Velká kritéria jsou hodnocena jedním bodem, malá polovinou bodu. Klinickou diagnózu můžeme stanovit, pokud u dítěte do tří let získáme aspoň pět bodů, z toho čtyři ve velkých kritériích. U jedinců nad tři roky musíme dosáhnout osmi bodů, z toho pěti ve velkých kritériích. V případě hraničního klinického obrazu nám mohou pomoci doplňková kritéria.

Velká kritéria

• Novorozenecká a kojenecká hypotonie

• Špatné pití, neprospívání (nutnost krmení žaludeční sondou nebo jinými technikami)

• Výrazné zvyšování hmotnosti hlavně ve věku 1–6 roků vedoucí k centrální obezitě

• Charakteristická kraniofaciální dysmorfie

• Hypogonadismus/hypogenitalismus, opožděná puberta, neplodnost

• Opoždění vývoje, střední stupeň mentální retardace, poruchy učení

• Hyperfagie až obsese jídlem

• Abnormity 15q11–q13 chromozomu

Malá kritéria

• Snížená fetální pohyblivost, kojenecká letargie, zvláštní křik v novorozeneckém věku

• Poruchy chování

• Nízký vzrůst

• Hypopigmentace

• Poruchy spánku, apnoe

• Malé ruce a nohy vzhledem k věku

• Úzké ruce

• Oční abnormality (myopie, ezotropie)

• Husté viskózní sliny, krusty v koutcích úst

• Porucha artikulace řeči

Doplňující nálezy

• Vysoký práh bolesti

• Skolióza/kyfóza

• Snížený reflex zvracení

• Nestabilní termoregulace

• Časný nástup sekundárních pohlavních znaků (pubické, axilární ochlupení)

• Osteoporóza

• Neobyčejná zručnost při skládání puzzle

• Normální neuromuskulární studie

V laboratorní diagnostice je využíváno několik technik:

High resolution technic (HRT) je nejstarší a je vhodná pro detekci translokací a velkých delecí. V současné době vzhledem k falešně pozitivním i falešně negativním výsledkům při HRT dáváme přednost FISH metodikám. FISH diagnostika využívá lokus-specifické sondy k detekci delecí v kritické oblasti. Techniky založené na DNA polymorfismu je možné použít pro odhalení uniparentální disomie i delece. Jedná se o nepřímou diagnostiku, která s sebou nese nevýhodu v nutnosti vyšetřit DNA i dalších členů rodiny. Metylační analýza je schopná odhalit až 99 % případů PWS. Je pozitivní jak v případě delece, tak uniparentální disomie, či defektu imprintingu.

Diferenciální diagnóza

Svalová hypotonie v novorozeneckém věku může být způsobena řadou různých příčin: poškození CNS, sepse, skupina neuromuskulárních onemocnění (kongenitální myotonická dystrofie – typ 1, spinální muskulární atrofie, mitochondriální vady). Poškození hypotalamu při kraniofaryngeomu může imitovat některé symptomy PWS, obzvlášť pokud začíná v raném věku. Hyperfagie a nízký vzrůst provází nedostatečnou sekreci růstového hormonu. S obezitou a mentální retardací jsou spojeny Angelmanův syndrom, syndrom fragilního X chromozomu, uniparentální disomie 14. chromozomu, Albrightova hereditární osteodystrofie, Bardet-Biedlův syndrom, Cohenův syndrom. Dále byly popsány cytogenetické abnormality na jiném než 15. chromozomu, provázené klinickou symptomatologií velmi podobnou PWS. Tyto syndromy jsou označovány jako „PWS-like fenotyp“.

Terapie

Stejně jako u většiny jiných genetických onemocnění není kauzální léčba možná. Pacienti s PWS vyžadují multioborovou péči, zaměřenou na aktuální potíže a problémy. V prvních týdnech je nutno řešit svalovou hypotonii rehabilitací, volit alternativní způsoby výživy. Chirurgickou léčbu většinou vyžaduje kryptorchismus. Od nástupu hyperfagie je nutno přísně regulovat příjem stravy ve spolupráci s dietologem, jinak je pravidlem až morbidní obezita se všemi komplikacemi. Podávání růstového hormonu zlepšuje konečnou výšku, zvyšuje podíl aktivní tělesné hmoty, ale byl prokázán pozitivní vliv i na behaviorální a kognitivní funkce. Endokrinolog přebírá pacienta v době očekávané puberty a řídí léčbu hypogonadismu. Při obezitě je častý vývoj skoliózy a dalších potíží stran pohybového aparátu, která vyžaduje ortopedickou péči. Od raného věku až do dospělosti je nezbytná péče psychologa, event. psychiatra.

Průběh

Děti s PWS mohou být diagnostikovány již v novorozeneckém věku díky nápadné svalové hypotonii a obtížnému krmení. Nezřídka ale tato diagnóza v tomto období uniká, dítě je vedeno pod jinou diagnózou. Při rehabilitaci se postupně svalová síla zlepší, stejně jako příjem potravy. Další nápadnější období nastává mezi 2. a 4. rokem života, kdy nastupuje fáze hyperfagie a dochází k excesivnímu zvýšení tělesné hmotnosti. Současně je možné v tomto věku pozorovat první poruchy chování. Od tohoto okamžiku vyžadují pacienti již specializovanou komplexní péči. Stanovení správné diagnózy v okamžiku vyšetřování opožděné puberty je proto nutné považovat za chybu. Dospělí pacienti s PWS bývají sterilní. Kombinace poruch chování a potřeba trvalé kontroly tělesné hmotnosti byla v zahraničí úspěšně řešena prostřednictvím „domů specializovaných na potřeby pacientů s PWS“.

Prognóza

Pro určení genetické prognózy je nezbytné stanovení etiologie nemoci. V případě prosté intersticiální delece je riziko opakování nemoci u dalšího sourozence při normálním karyotypu rodičů velmi nízké (0,1–0,5 %) a vysvětlením opakovaného výskytu je pravděpodobně skrytá mozaika u rodiče v gonadální linii. Podobně nízké riziko (do 1 %) je u nově vzniklých translokací a u případů uniparentální disomie. V případě familiární translokace je riziko pro dalšího potomka až 25%. U defektů imprintingu provázeného mikrodelecí až 50% (viz výše). Indikace prenatálního vyšetření je v rukou klinického genetika.

Převzato z
Bayer M., ed.
Pediatrie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: Redakce


Literatura:
Holm VA et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic kriteria. Pediatrics 1993; 91, 398–402.
OMIM 176270: Prader-Willi syndrom http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezdispomim.cgi?id=176270
Žižka J. Diagnostika syndromů a malformací. 1. vydání. Praha: Galén, 1994; 196–7.

Design and code by webmaster