Detail hesla - Kancerogeneze

Kancerogeneze



Slovníková definice
Mnohastupňový proces postupné akumulace genetických a epigenetických událostí, které umožňují buňkám klonu selekční růstovou výhodu a vrcholí invazivním růstem a metastazováním.

Plná definice

Nádorová onemocnění jsou charakterizována jako genetická onemocnění na úrovni somatické buňky (mutace genů) za spoluúčasti genové výbavy jedince a vlivů zevního prostředí.

Přeměna buněk v buňky nádorové se vyskytuje u všech mnohobuněčných organismů. Každá buňka nese přesně regulovaný genetický program kontrolující buněčný růst, proliferaci, diferenciaci i buněčnou smrt. Nádorový buněčný klon může vzniknout při porušení těchto regulačních mechanismů. Velká většina nádorů vzniká z jedné jediné somatické buňky – má monoklonální charakter.

Stadia rozvoje nádorového klonu

1. Iniciace: Znamená mutaci kritického genu a je ireverzibilní. Je to primární krok, časově velmi krátký přinášející selekční výhodu pro buňky iniciovaného klonu.

2. Promoční období: Na rozdíl od iniciace probíhá tento proces dlouhodobě, někdy po celý život. Latentní klon je stimulován k dalšímu dělení řadou látek a mechanismů, jež nemusí být samy o sobě kancerogenní. Působení těchto faktorů musí dosáhnout určité kritické intenzity, jejich odstranění může proces rozvoje klonu zpomalit i zastavit. Mezi promoční faktory patří např. cigaretový kouř, tuky zvyšující hladinu žlučových kyselin, jež jsou promočními faktory kolorektálních karcinomů, hormonální vlivy u karcinomu prsu, alkohol u karcinomu jícnu, mechanická iritace a mikrotraumata tkání. Některé promoční faktory zabraňují buňkám dosáhnout diferencovaného stadia, kdy se buňky nedělí, nebo se dělí minimálně.

3. Progrese: V této fázi dochází ke změně fenotypu buněk klonu, ty získávají schopnost invazivního růstu a metastazování, což je následek nahromadění mutací dalších genů.

Na vzniku a dalším vývoji nádorového klonu se podílí několik skupin genů. Jejich mutované nebo chybějící produkty podmiňují deregulaci buněčné proliferace, diferenciace a programované buněčné smrti. Ke vzniku a k rozvoji nádorového klonu je třeba 6–12 mutací onkogenních genů. Akumulace genetických změn vyžaduje určitý časový prostor, proto jsou malignity onemocněním především postreprodukčního věku, kdy byla již splněna základní biologická funkce druhu – reprodukce.

V poslední době se potvrzují poznatky o hierarchickém charakteru mutací v průběhu vývoje klonu. U kolorektálního karcinomu musí mutace APC genu předcházet mutaci genu p53. Samotná mutace p53 neposkytuje růstovou selekční výhodu střevním buňkám. U některých malignit je mutace TSG p53 událostí časnou, u jiných pozdní signalizující metastatickou schopnost klonu.

Algoritmus genetických a epigenetických událostí je u některých maligních onemocnění známý. Zmapován je u kolorektálního karcinomu, u karcinomu pankreatu a žaludku. Znalost mutací a jejich posloupnost může být využita pro vytipování genetických markerů využitelných pro časnou diagnostiku, charakterizaci stadia vývoje malignity, prognostiku a také pro terapii. U hematologických maligních chorob jsou tyto postupy využívány pomocí metod molekulární cytogenetiky i molekulární genetiky. Detekce určitých chromozomálních přestaveb slouží k diagnostickým účelům i k indikacím léčebných postupů a k hodnocení terapeutické efektivity nádorového onemocnění.

Onkogenní viry

Bylo zjištěno, že některé leukémie, sarkomy, lymfomy i karcinomy u zvířat jsou způsobeny viry. Existuje více než 75 kmenů papilomavirů, většina z nich je spojována s benigním růstem bradavic, u viru HP/V 16 je prokázána kauzální role při vzniku karcinomu čípku děložního. EB virus je spojován s infekční mononukleozou, Burkitovým lymfomem, nazofaryngeálním karcinomem a dalšími lymfoproliferativními chorobami.

DNA viry se v lidských buňkách reprodukují většinou lyticky. Virový genom se v buňce exprimuje, vznikají nové viriony, které jsou uvolněny do okolí při buněčné lýze. Nádorová transformace buňky není možná, protože buňka hyne. Jiná situace nastává v tzv. nepermisivních buňkách, kde se virový genom inkorporuje do genomu buňky a transformuje ji produkcí virových onkoproteiny, ty stimulují buněčnou proliferaci inaktivací produktů tumor supresorových genů. Onkogenní DNA viry nesou onkogeny, které jsou viru specifické, neodpovídá jim žádný buněčný gen. U člověka je větší část buněk permisivních a transformace DNA onkogenními viry je u něj vzácná.

RNA onkogenní retroviry se replikují reverzní transkripcí, vytvářejí DNA, která se inkorporuje do genomu hostitelské buňky a buňku nezabíjí. Výjimkou je virus HIV. Nové viriony opouštějí napadenou buňku pučením. Akutně transformující retroviry transformují buňku rychle, jejich genom obsahuje přídatný onkogen, který získaly z genomu buňky, kterou napadly. Tyto onkogeny jsou součástí buněčného genomu (buněčné protoonkogeny) a v průběhu reprodukčního cyklu se do virového genomu inkorporují.

Předpokládá se, že lidský genom má asi 100 různých protoonkogenů v každé somatické buňce. Jejich produkty stimulují buněčnou proliferaci a potlačují buněčnou diferenciaci, ovlivňují apoptózu. Za určité situace jsou protoonkogeny aktivovány v onkogeny. Produkují příslušný protein v nadbytku nebo v hyperaktivní formě. Tato produkce má za následek hyperstimulaci buněčné proliferace a zvýšené potlačení buněčné diferenciace.


Autor: Redakce


Literatura:
Goetz P.: Kancerogeneze – Trendy v medicíně 2002, Triton

Design and code by webmaster