Detail hesla - Kongenitální adrenální hyperplazie

Kongenitální adrenální hyperplazie



Slovníková definice
Skupina vrozených enzymatických poruch adrenální steroidogeneze. Deficit enzymu 21 hydroxylázy způsobuje přibližně 90 % všech případů. Před enzymatickým defektem se hromadí metabolity s androgenním účinkem, naproti tomu tvorba glukokortikoidů a v případech se solnou poruchou také mineralokortikoidů je nedostatečná. Rozeznáváme klasickou formu CAH, která se projevuje virilizací ženského genitálu již v novorozeneckém věku (prostá virilizující forma – simple virilizing SV), v těžších případech rozvratem vnitřního prostředí (forma se solnými ztrátami – salt waisting SW) a neklasickou CAH (NC CAH) projevující se podle závažnosti enzymatického deficitu až později v dětství nebo v období dospívání. Virilizovaná novorozená děvčátka se řadí do skupiny 46XX v klasifikaci poruch pohlavního vývoje ( DSD – disorders of sexual development).

Plná definice

Epidemiologie

Prevalence klasické CAH z deficitu 21 hydroxylázy je 1 : 10 000, neklasické formy 1 : 30 - 1 : 1000.

Etiopatogeneze

Gen CYP21A2 je umístěn na krátkém raménku 6. chromozomu spolu s geny pro HLA MHC. Jednotlivé mutace vedou k různé klinické symptomatologii (Tabulka 1). Porucha tvorby glukokortikoidů a mineralokortikoidů za enzymatickým blokem vede ke zvýšení sekrece adenohypofyzárního ACTH a zvýšené stimulaci kůry nadledvin. Vzhledem k přetrvávajícímu enzymatickému deficitu se před blokem hromadí metabolity s androgenní aktivitou (např. 17-hydroxyprogesteron) a způsobují virilizaci dívek. Adrenální insuficience má za následek rozvrat vnitřního prostředí u novorozenců a kojenců, adrenální krize v pozdějším věku u neléčených pacientů je vzácná, hrozí však u nemocných, kteří náhle přeruší substituční léčbu.

Tabulka 1 Klinická závažnost CAH podle typu mutace genu pro 21 hydroxylázu

Závažné mutace; klinicky CAH se solnou poruchou (SW)

E3 del 8bp; Cluster E6; L307insT;Q318X,R365W; I2splice

Méně závažné; klinicky CAH prostě virilizující (SV)

I172N; P30L

Mutace vedoucí k neklasické CAH (NC)

P453S; V281L

Symptomatologie

Novorozenci – Dívky v případech SW a SV jsou klinicky nápadné a rodí se s virilizovaným genitálem. Stupeň virilizace se hodnotí pode Praderovy klasifikace . Mortalitou jsou významně více ohroženi chlapci, u nichž jsou příznaky CAH zpočátku nenápadné a až v prvních týdnech života se nedostatek kortizolu, ale hlavně aldosteronu projevuje neprospíváním, letargií a nakonec závažným rozvratem vnitřního prostředí. Chlapci v minulosti unikali stanovení diagnózy, a CAH u chlapců tak významně přispívala k časné kojenecké mortalitě. Zejména z tohoto důvodu byl zaveden novorozenecký screening CAH.

Dětství – NC forma se klinicky projevuje později v životě pubarchae praecox , hirsutismem , předčasnou pseudopubertou, poruchami menstruačního cyklu. U dospívajících chlapců jsou klinické známky androgenů méně nápadné, varujícím příznakem jsou malá testes v kontrastu s vyvinutým pubickým ochlupením a velikostí penisu. Prenatální vystavení CNS androgenům u dívek vede ke změnám chování ve smyslu chování chlapeckého, impulzivity, obtížné zvládnutelnosti.

Některé případy CAH jsou asymptomatické (kryptogenní CAH).

V dospělosti se s CAH pojí syndrom polycystických ovarií (PCOS) u žen a pseudotumory varlat ( TART - testicular adrenal rest tumors) u mužů, u obou pohlaví neplodnost.

Nepřiměřená léčba: Nedostatečná léčba SW a SV forem vede k urychlení růstu a kostního zrání, ve vyhraněných formách nespolupráce k indukci předčasné centrální puberty. Nepřiměřeně intenzivní léčba působí zpomalení růstu a klinický obraz vysoké expozice kortikoidům (cushingoidní habitus).

Diagnostika

Prenatální: ultrazvuk a u plodů, které mají postiženého sourozence, karyotyp, molekulárně genetické vyšetření.

Novorozenecký screening: Zvýšené hodnoty 17-hydroxyprogesteronu (17-OHP) v suché kapce po 72. hodině po narození.

Klinické podezření: Stanovení hladiny 17-OHP. Karyotyp. ACTH stimulační test v případech NC CAH, event. s následnou supresí dexamethazonem. Molekulárně genetické vyšetření.

Přiměřenost léčby: růst, kostní věk, hmotnost, vývoj sekundárních pohlavních znaků, kostní denzita; 17-OHP, delta4-androstendion; při SW renin. Monitoring ACTH má při sledování léčby omezený význam.

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnóze je nutné odlišit steroidní nadprodukci gonadální (PCOS) od adrenální a vyloučit tumor gonád nebo nadledvin. Z dalších významných bloků steroidogeneze pak:

- deficit 11 beta hydroxylázy: zvýšení 17-OHP, testosteronu vede k virilizaci, 11 beta-deoxykortisol s mineralokortikoidní aktivitou způsobuje hypertenzi.

- deficit 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (HSD) vede k nedostatku všech steroidů, ale v nadbytku je přítomný DHEA (dehydroepiandrosteron) s androgenní aktivitou.

Terapie

Podávají se glukokort ikoidy a mineralokortikoidy. Cílem je zabránit adrenální nedostatečnosti/krizi a potlačit vlastní nadledvinnou sekreci se zvýšenou tvorbou androgenů supresí ACTH endogenní léčbou.

Na začátku léčby v kojeneckém věku je podáván hydrokortison v dávce 15-20 mg/m2 a fludrokortison (mineralokortikoid) 100-200 μ g/m2.

V dlouhodobé léčbě je obvyklé dávkování hydrokortisonu 8 - 15 mg/m2 rozděleně do 3 denních dávek podávaných přibližně v osmihodinových intervalech. Prakticky co nejdříve ráno, kolem 14. hodiny a co nejpozději večer. Nejvyšší dávku je možné podat na noc nebo ráno. Fludrokortison se podává v dávce 100-150 μg/m2, vyšší dávkování je opět u malých dětí. Fludrokortison je glukokortikoidy šetřící lék a měl by být součástí léčby, a to i u SV formy.

V prvních dvou letech léčby je substituován NaCl až 0,5 g/kg denně.

V dospělosti po dokončení růstu je možné léčbu zjednodušit na prednison 5-7,5 mg/den ve 2 denních dávkách, event. prednisolon 4-6 mg/den ve 2 denních dávkách nebo dexametazon 0,25 mg/den v 1 denní dávce a fludrokortison 50-200 μg/den.

Pacienti s CAH mají být vybaveni tištěnou informací o nadledvinné insuficienci při chronické kortikoidní terapii, stresové dávce steroidů a nutnosti jejich parenterálního podání při zvracení (Tabulka 2).

Tabulka 2 Písemná informace pro nemocné s CAH

Trvalá léčba nedostatečnosti nadledvin. V akutní situaci (infekce, zvracení, úraz, operace) nutno dávku hydrokortisonu zvýšit a event. aplikovat parenterálně:

- teplota 37-38 °C - dávkování zvýšit 2× do poklesu teploty, při 38-39 °C - zvýšit 3×, nad 39 °C - zvýšit 4×.

- Při zvracení, poruše vědomí nebo průjmech ihned lékařské vyšetření a aplikaci hydrokortisonu 2–3 mg/kg.

Stresové dávkování při i.v. aplikaci: do předškolního věku hydrokortison 25 mg po 6 hodinách, ve školním věku 50 mg a u dospělých 100 mg každých 6 hodin.

Chirurgická léčba: časování a typ feminizující genitoplastiky u dívek s virilizovaným genitálem jsou nejednotné a řídí se závažností postižení genitálu. Přístup musí být individualizovaný. Součástí genitoplastiky je klitoroplastika se zachováním dorzálního nervově-cévního svazku, vaginoplastika a úprava stydkých pysků - genitoplastika.

Neklasická forma CAH se léčí podle tíže klinických projevů. Vždy je potřebné zvážit přínos pro pacienta. Důvodem k léčbě u dětí bývá urychlení kostního věku a z toho plynoucí důsledky pro definitivní dospělou výšku, raný nástup růstového spurtu, předčasné pubické a axilární ochlupení, u dívek v dospívání pak zejména hirsutismus.

Průběh

Pro příznivý průběh je zásadní dobrá compliance s léčbou. Až 50 % dětí s CAH mívá nadváhu. Děti s CAH a jejich rodiny mohou potřebovat psychologickou podporu. Dosažená výška dětí s CAH v dospělosti zaostává za cílovou výškou podle rodinné dispozice. Přiměřeně léčené ženy mohou mít i po spontánní koncepci děti, muži jsou obvykle bezdětní. CAH neovlivňuje výběr povolání, pokud nejsou nemocní hendikepováni výškou. Výskyt homosexuality je u dospělých nemocných s CAH vyšší.

Převzato z
Bayer M., ed.
Pediatrie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce


Literatura:
Hochberg Z. (ed.) Practical algorythms in pediatric endocrinology. Karger, Basel 1999. 110 p. ISBN 3-8055-6693-X
Brook CGD, Brown RS. Handbook of clinical pediatric endocrinology. Blackwell Publishing, Oxford 2008. 266 p. ISBN 978-1-4051-8717-6
Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology, Hormone Research 58, 2002, p. 188–195
Lisá L. Nová klinická jednotka DSD (Disorders of sexual development) – poruchy sexuálního vývoje. Čes-slov Pediat, 2009, roč. 64, č. 9, s 422-423

Design and code by webmaster